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9月15日 17:33 · 阅读约 15 分钟

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药创新· CN精选62分

诺和诺德、诺华两款心血管创新药临床结局研究相继失败

每年1790万人死亡的第一大死因，药企却在这里连续失败

发布于 2026/9/15 17:33:50（北京时间）

临床试验监管涉华 ★★☆☆☆

摘要

2026年7月底至9月初，诺和诺德的ziltivekimab（靶向IL-18抗体）与诺华的pelacarsen（PCSK9反义寡核苷酸）分别在大型心血管结局研究（CVOT）中未能证明可显著降低心血管事件风险。两款药物虽已在替代终点（如炎症标志物、LDL-C）上取得预期降标效果，但硬终点研究结果均未达预期，标志着当前心血管疾病预防药物研发面临重大瓶颈。

AI 主编 · 推荐理由推荐理由

药企需重新评估心血管结局试验设计逻辑——替代终点不能直接推导临床获益。建议BD和临床负责人关注同类靶点药物的风险收益比，在立项阶段强化机制研究与剂量探索，避免重复投入已证明路径受限的管线。

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正文

2026年7月底和9月初，诺和诺德的ziltivekimab与诺华的pelacarsen先后在大型心血管结局研究中失败。两款药都压下了预定的生物学指标，却都没能让患者的心血管事件减少。两场失败背后，是整个心血管赛道门槛的变化。

撰文丨KV324

心血管疾病至今仍是全球第一大死因，每年造成约1790万人死亡，其中超过80%的死亡来自心肌梗死和卒中。仅从患者规模和疾病负担看，这似乎仍然应该是制药行业最具吸引力的市场之一。但2026年的心血管研发连续遭遇重击：7月底，诺和诺德的IL-6抑制剂ziltivekimab在III期ZEUS研究中未能降低主要心血管事件；9月初，诺华从Ionis引进的pelacarsen在超过8000人的Lp(a)HORIZON研究中同样没有达到主要终点。两款药都成功改变了预定的生物学指标，却都没有进一步转化为主要心血管复合终点的显著改善。

这种局面与二三十年前形成了鲜明反差。很长一段时间里，心血管几乎就是大型药企最具代表性的王牌领域。今天谈大型药企的增长支柱，人们首先想到的往往是肿瘤、自身免疫和肥胖；但如果把时间拨回1990年代和2000年代，辉瑞的Lipitor、默沙东的Zocor、百时美施贵宝与赛诺菲的Plavix、阿斯利康的Crestor，以及一系列降压药，才是跨国药企真正的现金牛。

Lipitor最能代表那个时代。作为阿托伐他汀的原研品牌，它在2001年超过当时的畅销药Prilosec，首次登上全球处方药销售榜首，此后一直保持到2011年，连续约11年占据全球药王位置。2002年，Lipitor全球销售额已接近80亿美元；2004年突破100亿美元，成为制药史上第一款年销售额超过100亿美元的药物；2005年销售额进一步超过120亿美元，2006年达到约129亿美元。直到2011年专利到期前，它仍然是全球销售额最高的处方药。一个每天口服一次的传统小分子降脂药，能够连续约11年坐在全球药品销售榜首，本身就是那个心血管黄金时代最具代表性的商业符号。

Plavix同样是那个时代的代表性药物。它就是氯吡格雷，一种P2Y12受体抑制剂，长期用于急性冠脉综合征、心肌梗死以及支架植入后的抗血小板治疗。随着经皮冠状动脉介入治疗普及，Plavix迅速成为心血管二级预防中的核心药物之一。2011年，仅百时美施贵宝确认的Plavix销售额就达到70.87亿美元，其中美国市场66.22亿美元。到了更晚的2015年，心血管和代谢疾病仍然是阿斯利康最大的治疗领域，全年产品销售额94.89亿美元，而当时公司的肿瘤业务只有28.25亿美元。

这种辉煌并非偶然。20世纪后半叶，心血管医学连续抓住了几个影响巨大、又相对容易测量和干预的危险因素：血压、低密度脂蛋白胆固醇、血小板激活以及血栓形成。把血压降下来、把低密度脂蛋白胆固醇降下来、减少血栓形成，就能在庞大的患者群体中减少心肌梗死和卒中。一个成功的机制可以形成一个完整药物类别，一个药则可以进入数百万甚至数千万人的长期治疗。

但心血管领域今天面对的特殊困境，恰恰来自这些成功。过去几十年每解决一个重大危险因素，都意味着后来者面对的可干预空间又缩小了一层。大型药企曾经最擅长的赛道，如今正在成为最难获得新增临床获益的领域之一。

两个明星项目折戟，问题出在最后一步

ziltivekimab的失败很有代表性。ZEUS研究纳入超过6300名动脉粥样硬化性心血管疾病、慢性肾病并伴有炎症的患者，入组时高敏C反应蛋白至少为2mg/L。这样的患者既有很高的基础心血管风险，又存在明确的炎症状态，理论上正是IL-6通路干预最容易产生效果的人群。ziltivekimab每月给药一次之后，游离IL-6和高敏C反应蛋白都按照预期下降，说明药物确实打到了靶点，但心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中的复合终点风险比为0.99，95%置信区间为0.88～1.11，几乎与安慰剂没有区别。9月初，诺和诺德进一步确认停掉HERMES和ATHENA两项心衰结局研究，理由很直接：在ZEUS得出阴性结果之后，这两项研究再跑出不同结果的可能性已经不大。

剂量不够、靶点没有压住，这些解释都站不住了。接下来要回答的是：IL-6通路受到抑制、高敏C反应蛋白下降，究竟能不能改变动脉粥样硬化斑块破裂和血栓形成背后的那部分炎症。

心血管抗炎治疗此前并非没有成功。2017年的CANTOS研究中，IL-1β抗体canakinumab在既往发生过心肌梗死并存在持续炎症的患者中，并没有降低血脂，却使150mg剂量组主要心血管终点风险下降15%，风险比为0.85。不过，这一获益伴随着致命感染增加，而且整体死亡率没有显著下降。CANTOS与ZEUS放在一起看，得到的并不是简单的“炎症假说成立”或“炎症假说失败”，而是一个更麻烦的结论：炎症不是一个可以用单一指标概括的治疗对象，不同节点、疾病阶段以及患者群体之间可能存在巨大差别。

pelacarsen带来的冲击更大，因为Lp(a)（脂蛋白(a)）一度被认为是心血管领域证据链最完整的新靶点之一。Lp(a)水平约90%由遗传决定，约20%的人群存在升高，大量遗传学研究支持其与动脉粥样硬化性心血管疾病之间存在因果关系。Lp(a)HORIZON因此直接进入了一场大型结局研究：8323名已有心血管疾病的患者入组，整体人群Lp(a)≥70mg/dL，同时预设了≥90mg/dL人群的分析。主要终点包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中和需要住院的紧急冠状动脉血运重建。pelacarsen成功降低了Lp(a)，但主要终点没有达到。

把一次药物失败直接等同于Lp(a)因果关系被推翻，是不合理的。一种危险因素是否参与疾病发生，与动脉粥样硬化已经形成几十年之后，降低它几年是否足以改变临床结局，并不是同一个问题。遗传学比较的是接近终生的Lp(a)暴露差异，而III期研究观察的是中晚年患者数年的药物干预。一个人从出生开始Lp(a)较低，与65岁以后才把Lp(a)大幅降低，在生物学上完全可能产生不同结果。

这种“指标变好了，患者却没有按预期获益”的陷阱，在心血管史上并不陌生。1980年代，人们已经知道心肌梗死后的室性早搏与猝死风险相关，于是很自然地推断，药物把室性早搏压下去应该可以减少死亡。CAST研究却得到完全相反的结果：encainide和flecainide确实能够抑制室性心律失常，但接受这两种药物的患者心律失常死亡或心脏骤停发生率为4.5%，安慰剂只有1.2%；总死亡率分别为7.7%和3.0%。一个看起来合理的替代指标得到改善，最终结局反而恶化。

这也是2026年两场失败给行业的提醒：相关性、因果性、药理作用和临床获益，是四个不同层次的问题。前三层全部成立，最后一层仍然可能失败。

心血管药物正在为过去几十年的成功付出代价

今天一款心血管新药难以跨越的，是一个不断升高的基线。

几十年前进入临床试验的患者，可能没有接受有效的降脂或者降压治疗；今天一个动脉粥样硬化性心血管疾病患者通常已经接受他汀、抗血小板药和多种降压药，高危患者还可能接受依折麦布、PCSK9抑制剂，糖尿病或慢性肾病患者又增加了SGLT2抑制剂和GLP-1药物。后来者面对的已经不再是疾病的原始风险，而是标准治疗一层层削减以后剩下的风险。

PCSK9抑制剂本身就是最好的例子。FOURIER研究中的evolocumab可以把低密度脂蛋白胆固醇进一步降低约60%，但为了证明其临床获益，研究仍然纳入了27564名已经接受他汀治疗的心血管疾病患者。最终主要复合终点发生率从安慰剂的11.3%下降到9.8%，相对风险下降15%，绝对差异只有1.5个百分点。关键的心血管死亡、心肌梗死或卒中终点从7.4%下降到5.9%。一款机制非常清楚、降脂作用极强并且最终取得成功的药物，仍需要近2.8万人的研究才能把额外获益证明出来。

临床开发成本就是这样被推高的。标准治疗越成功，对照组事件率越低，新药能够获得的绝对风险下降越小；差异越小，需要观察的患者和终点事件就越多。Lp(a)HORIZON已经需要8323人，安进正在进行的OCEAN(a)-Outcomes约7300人，礼来的ACCLAIM-Lp(a)则计划研究约17300名患者。一次大型结局研究可以持续四五年，而最终仍可能因为几个百分点以内的差异没有达到统计学显著而归零。

临床成功之后还有第二道门槛：价格。

Repatha（evolocumab）是安进开发的PCSK9单克隆抗体，用于降低低密度脂蛋白胆固醇，并降低高危患者的心血管事件风险。它在2015年上市时，PCSK9几乎具备一个新药最希望拥有的条件：清楚的人类遗传学依据、显著的降脂作用、很强的心血管获益预期，以及庞大的潜在患者群体。但它面对的竞争对手是已经极其便宜的他汀类药物。上市初期较高的价格和严格的支付限制严重影响了使用，2018年安进最终将美国标价下调60%，降至每年5850美元。直到上市十年后的2025年，Repatha全球销售额才达到30.16亿美元，同比增长36%。从产品生命周期看，它最终成为了一款成功的大药，但与传统心血管药物上市后迅速覆盖庞大患者群体的时代相比，这条商业化道路明显艰难得多。

这里存在一个心血管市场特有的悖论。患者越多，理论市场越大，但支付方对价格也越敏感。如果一个肿瘤药每年治疗5万名患者，即使价格很高，总预算仍然存在上限；如果一个心血管药潜在覆盖数千万患者，那么哪怕每名患者增加几千美元成本，最终都会变成一个巨大的医疗支付问题。“拥有上千万患者”，不再天然代表一款心血管药拥有理想的商业模式。

对照Lipitor时代，差别就更清楚了。那个时期的新药往往是在填补明显的治疗空白，一旦证明能够降低血压、胆固醇或者血栓风险，就可能进入广泛人群。今天的新药必须证明的是，在他汀、降压、抗血栓以及越来越多代谢药物已经发挥作用之后，自己还能额外降低多少心血管事件。昔日的成功没有给后来者铺平道路，反而不断抬高进入这个市场的门槛。

心血管大药还在，成功方式变了

前面的几起案例说明，今天的心血管新药越来越难证明额外价值。但这个领域依然有能力诞生新的超级重磅药物，Wegovy就是最近最有说服力的例子。

Wegovy的SELECT研究纳入超过17600名已有心血管疾病、同时超重或肥胖但没有糖尿病的患者，所有人仍然接受现有标准治疗。最终，心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中发生率从安慰剂组的8.0%下降到司美格鲁肽组的6.5%，相对风险下降约20%。2024年，FDA据此批准Wegovy用于降低这类患者发生严重心血管事件的风险。

这个结果与pelacarsen和ziltivekimab形成了颇有意思的对照。后二者都选择了一条高度聚焦的路线：锁定一个风险因素或者一条炎症通路，把它尽可能强地压下去，再观察终点是否改变。司美格鲁肽则同时影响体重、血糖、血压、脂质以及炎症等多个过程，它最终带来的心血管获益很难归结为某一个单独指标的变化。

这提示了心血管研发的两条不同道路。一条继续向机制深处走，在Lp(a)、apoC-III、ANGPTL3、新型抗凝靶点等领域寻找尚未被充分解决的剩余风险；另一条从肥胖、糖尿病、肾病等更上游的疾病状态入手，同时改变多个风险因素。与此同时，转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病、肥厚型心肌病和遗传性脂质疾病等机制更加集中、患者定义更加明确的疾病，也越来越符合现代药物开发模式。患者可能少得多，但效应容易观察，临床试验规模和商业定价也更容易建立。

接下来，Lp(a)将成为整个行业最值得观察的一场验证。pelacarsen之后，安进的olpasiran和礼来的lepodisiran仍然在大型结局研究中。OCEAN(a)-Outcomes聚焦Lp(a)≥200nmol/L的动脉粥样硬化性心血管疾病患者，规模约7300人；ACCLAIM-Lp(a)约17300人，还进一步纳入高风险一级预防人群。安进甚至已经启动另一项一级预防III期OCEAN(a)-PreEvent研究。下一轮问题因此已经不再只是“Lp(a)是不是一个靶点”，而开始转向更具体的几个变量：需要降低多少、治疗哪些人、从什么时候开始，以及治疗多久。

如果这些更深、更持久降低Lp(a)的药物取得成功，pelacarsen留下的教训很可能集中在药物强度、患者选择和治疗时间上；如果它们再次失败，那么过去十多年围绕Lp(a)建立起来的药物开发体系就需要重新审视。这也是心血管领域与很多治疗领域不同的地方：一次真正回答问题的试验，经常需要几千甚至上万人和数年的等待。

心血管疾病每年仍造成约1790万人死亡，医疗需求从未消失。变化的是行业面对的问题：最容易被改变、效应最大的风险已经被处理了相当一部分，剩下的更分散、更复杂，也更难用单一药物获得明显的绝对获益。昔日的大型药企并没有失去开发心血管药物的能力，是赛道本身变了——过去几十年的巨大成功，把后来者需要跨越的门槛推到了前所未有的高度。

参考文献：

1.Heart Disease, a Historic Strength for Big Pharma, Becomes a Weakness. The Wall Street Journal. 12. 09. 2026.

2.Novartis announces Lp(a)HORIZON Phase III topline results for pelacarsen in patients with elevated Lp(a) and established cardiovascular disease. Novartis. 04. 09. 2026.

3.Novo Nordisk provides update on the ZEUS phase 3 trial in people with ASCVD, CKD and inflammation. Novo Nordisk. 31. 07. 2026.

4.Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. The New England Journal of Medicine. 04. 05. 2017.

5.Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease. The New England Journal of Medicine. 21. 09. 2017.

END

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