FDA修订临床主方案指南草案，澄清更多技术细节

*题图仅作示意用

6月22日，FDA发布修订版指南草案《药品和生物制品研发主方案》，替代2023年12月发布的同名草案。除已有的伞式试验（Umbrella Trial），修订版草案主要新增篮式试验（Basket trial）的相关建议，并在随机化、对照选择、知情同意、盲法设计、信息借用以及IND申报框架等方面作出了澄清性修订。

本指南修订也是FDA响应美国卫生部（HHS）于6月22日发起的“临床试验开拓者行动”（Operation TrialBlazer）计划的系列行动之一。

以下为部分要点概览，仅供参考，技术细节以原文为准。

篮式试验信息借用

指南III.G小节中将篮式试验跨子研究的信息借用（borrowing）描述为一条统计学连续谱（continuum），一端为完全不借用数据的独立分析，另一端为全人群合并分析，中间则为基于贝叶斯分层模型（bayesian hierarchical models）等依据疗效相似度动态借用的定量方法。信息借用程度越高，对某一子人群疗效估计的偏倚可能随之增大，因此申办者必须以操作特性（operating characteristics）评估来论证所选统计方法在不同疗效异质性场景下的假阳性、假阴性概率及偏倚-方差权衡。

申办者还需评估病理生理相似度、药物作用机制及药代特性、终点指标及其他估计目标的属性相似性。在科学论证充分的前提下，主方案中目标疾病子研究可作为“充分且对照良好的临床试验”，其他相关子研究的结果可作为确证性证据，共同支撑“实质性证据”的认定。关于“实质性证据”，可参考同日发布的《人用药品和生物制品有效性的实质性证据的证明》修订版指南草案。

随机化与对照组重构

“随机化”小节明确方案选择应综合考虑效率与操作因素，区分“各药与对照比例恒定”（constant randomization ratio between each drug and control）和保持“被分到对照组的概率恒定”（constant probability of being randomized to control over time）的随机化思路。允许符合条件的参与者在清洗期（washout period）后重新入组。强调必须在统计分析中妥善处理同一参与者产生的相关性数据。

“对照组”中引入“同期合格对照参与者（concurrently eligible control participants）”概念，即满足入组标准、且本可被随机至该药、但被同期随机至对照的参与者。对于旨在提供有效性实质性证据的主方案，申办者一般应仅采用同期合格对照。使用非同期对照或不符合合格标准的同期对照属“罕见情形”，须在试验启动前与 FDA 协商并达成一致。

盲法与知情同意

“盲法”补充在给药途径/方案相似的药物组内使用多重模拟（multiple-dummy）联合共享对照的设计，以及对部分盲法（partial blinding）下安全性结局分析的交叉引用（详见 III.I）；存在偏倚担忧时建议改用完全盲法，或仅以匹配对照作主分析。

“知情同意”中建议申办者缩短知情同意书篇幅并提高可读性。明确指出“两步知情同意（two-step consent，即在随机化后再签署特定子研究知情同意书）”会引入潜在偏倚。此时申办者需提供充分论证并描述拟采取的缓解偏倚措施。

IND申报框架

FDA 建议申办者在提交主方案IND 前申请Type B Pre-IND 会议，因主方案复杂度较高，常需多轮会议沟通。

对于部分篮式试验和带有篮式元素的平台试验，当各子研究所需的审评专业知识分布在多个审评部门时，可单独提交子研究IND。

指南草案分别规定了“全部子研究在主方案IND下提交”和“单独提交子研究IND”两种路径下的方案更新流程，要求各路径均保持主方案IND与所有子研究IND之间的交叉引用和变更通知。