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9月2日 17:30 · 阅读约 17 分钟

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诺华Pelacarsen Lp(a) III期研究即将读出

从“无药可靶”到月打一针：Lp(a)的特异性治疗时代进入倒计时

发布于 2026/9/2 17:30:00（北京时间）

临床试验监管监管动态涉华 ★★☆☆☆

摘要

2026年下半年，诺华Lp(a)降脂药物pelacarsen的Lp(a) HORIZON III期临床研究进入最终读出阶段。Pelacarsen是一种靶向脂蛋白(a)[Lp(a)]的特异性治疗药物，有望成为该领域首个获批药物，为ASCVD高风险患者提供月打一针的创新治疗选择。

AI 主编 · 推荐理由推荐理由

这是Lp(a)领域里程碑式III期结果，若成功将填补心血管预防领域的重大空白。建议注册团队提前关注该数据读出时间表及监管沟通策略，同步评估国内对标药物研发进度与申报策略。

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正文

撰文丨KV324

2026年下半年，心血管药物研发正在等待一个可能改变整个领域的III期临床结果。

诺华的pelacarsen已经进入Lp(a) HORIZON研究的最后读出阶段。Pelacarsen是一款靶向LPA mRNA的反义寡核苷酸（ASO）药物。LPA基因编码载脂蛋白(a)，后者是Lp(a) 【脂蛋白(a)】颗粒形成的关键组成部分。Lp(a) HORIZON III是一项纳入8323例患者的大型心血管结局研究，正在把Lp(a) 研发推进到决定性一步：已经能够降低约80%的Lp(a)，接下来需要证明这种显著的生化指标改善能够转化为心肌梗死、卒中和心血管死亡风险的下降。

如果答案是肯定的，pelacarsen有望成为全球首款专门针对Lp(a)、并以降低心血管事件风险为治疗目的的药物，形成真正意义上的first-in-class。更重要的是，它还会完成一次靶点层面的临床验证，使一个发现于20世纪60年代、长期只有风险标志物而缺乏特异性治疗手段的领域正式进入药物治疗时代。

而在pelacarsen身后，安进的olpasiran、礼来的lepodisiran以及首个口服小分子Lp(a)抑制剂muvalaplin已经形成强势第二梯队。竞争也开始从“谁能把Lp(a)降下来”，迅速转向“谁能更大幅度、更持久、更方便地降低Lp(a)，并最终减少心血管事件”。

这使Lp(a)成为当前心血管领域极少数同时具备巨大潜在人群、明确遗传学依据、多种新型药物技术竞争以及上百亿美元商业潜力的全新治疗赛道。

Lp(a)的60年治疗空白

Lp(a)并不是一种普通的胆固醇。从结构上看，它以一个类似低密度脂蛋白（LDL）的颗粒为基础，其中包含载脂蛋白B-100（apoB-100），但又额外通过二硫键连接了一个独特的载脂蛋白(a)，即apo(a) （图1）。正是这个apo(a)，使Lp(a)在普通LDL的促动脉粥样硬化作用之外，又获得了明显的促炎和潜在促血栓特征。因此，Lp(a)同时影响动脉粥样硬化、炎症和血栓形成，并与冠心病、心肌梗死、缺血性卒中以及钙化性主动脉瓣狭窄风险升高相关。全球大约20%至25%的人群具有升高的Lp(a)，这意味着潜在人群可能达到十亿级别。

图1. Lp(a) （脂蛋白(a)）结构示意图。（左图来源：安进；右图来源：Family Heart Foundation）

Lp(a)最特殊的一点，在于它与普通血脂具有完全不同的生物学背景。血液中的Lp(a)水平主要由LPA基因决定，成年后的浓度通常相当稳定，而且很大程度上从儿童时期就已经形成。饮食、运动和减重能够显著改善许多心血管风险因素，却很难真正改变Lp(a)。他汀类药物同样不能有效降低Lp(a)，部分情况下甚至可能使其轻度升高。这也是Lp(a)长期处于一种特殊状态的原因：临床已经知道它危险，也能够通过血液检测找到高风险人群，却长期没有一款药物获批用于特异性降低Lp(a)。

PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素9型）抑制剂可以附带降低一定程度的Lp(a)，但其核心治疗目标仍然是LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇），并未解决Lp(a)本身的治疗空白。2026年，这种局面甚至出现了一个颇具意味的变化。新版ACC/AHA血脂异常管理指南已经正式建议，所有成年人一生至少检测一次Lp(a)；Lp(a)≥125 nmol/L或50 mg/dL被视为增强动脉粥样硬化性心血管疾病风险的重要因素。这意味着Lp(a)已经完成从相对边缘化的实验室指标向常规心血管风险因子的转变。理论突破之后的重中之重，当属药物开发的临床数据。

从“降不动”到90%以上：核酸药物打开Lp(a)缺口

Lp(a)药物研发真正取得突破，很大程度上来自肝靶向核酸药物技术的成熟。人体绝大部分apo(a)由肝脏合成，而Lp(a)的核心异常又直接由LPA基因驱动，这几乎构成了一个非常适合核酸药物介入的靶点：不必试图在血液中清除已经形成的复杂脂蛋白颗粒，而是直接减少肝脏生产apo(a)。

Pelacarsen走的就是反义寡核苷酸（antisense oligonucleotide，ASO）路线。它通过N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）实现肝细胞靶向，进入肝细胞以后与LPA mRNA结合，降低apo(a)蛋白合成，最终从源头减少Lp(a)。GalNAc肝靶向技术显著提高了ASO在肝细胞中的有效暴露，使这一代药物的效力较早期ASO出现明显提升。

在286例心血管疾病患者参加的II期研究中，pelacarsen呈现清晰的剂量依赖性作用，最高给药方案使Lp(a)平均下降80%，98%的患者最终达到50 mg/dL以下。随后出现的siRNA（小干扰RNA）又进一步优化了这项指标。安进的olpasiran同样靶向LPA mRNA，不过采用siRNA机制。药物进入肝细胞后，其反义链装载进入RNA诱导沉默复合体，通过持续识别并降解LPA mRNA抑制apo(a)合成。由于一个RNA沉默复合体可以反复作用于多个mRNA分子，siRNA通常具有非常持久的药效。在OCEAN(a)-DOSE II期研究中，olpasiran每12周给药一次，在较高剂量下将Lp(a)降低超过95%，部分剂量组的平均降幅接近100%。

礼来的lepodisiran进一步强化了这种长效优势。II期ALPACA研究中，400 mg lepodisiran使第60至180天的安慰剂校正平均Lp(a)降幅达到93.9%；单次400 mg给药后，从第30天至第360天的时间平均降幅仍达到88.5%。

因此，Lp(a)领域已经完成了一次非常明显的技术跃迁：几年前的问题还是“能不能把这种遗传决定的脂蛋白降下来”，今天的技术问题已经变成“80%、90%还是95%，以及一次给药能够维持多久”。

而礼来又打开了另一条完全不同的路线。其针对高Lp(a)相关的动脉粥样硬化性心血管疾病的小分子口服候选药muvalaplin并没有选择进入肝细胞干预RNA，而是直接阻止Lp(a)颗粒形成。Lp(a)的生成需要apo(a)首先与apoB发生非共价相互作用，随后通过共价的二硫键形成稳定键合。muvalaplin通过阻断apo(a)与apoB组装的初始步骤，使完整Lp(a)颗粒无法顺利形成。

这是首个进入人体开发并证明能够显著降低Lp(a)的口服小分子形成抑制剂，因此在机制和给药方式上同样具有first-in-class意义。

pelacarsen的III期决胜

Lp(a) HORIZON研究将成为Lp(a)药物研发从生物标志物改善迈向临床获益验证的关键节点。这项III期研究纳入8323例已经患有心血管疾病、Lp(a)≥70 mg/dL的患者，pelacarsen采用80 mg每月一次皮下注射。主要终点包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中以及需要住院的紧急冠状动脉血运重建，同时还单独评价基线Lp(a)≥90 mg/dL的更高风险人群。

这项研究将为Lp(a)作为心血管治疗靶点的临床价值提供关键验证。Lp(a)与心血管疾病之间已经拥有遗传学、流行病学和机制研究的大量证据，但药物研发最终必须回答一个更加严格的问题：降低Lp(a)，是否能够改变临床结局？

LDL-C治疗体系的建立，依赖于大量随机临床研究对心血管结局获益的持续验证。如今，Lp(a)正在走同样关键的一步：证明显著降低Lp(a)能够进一步减少重大心血管事件。Lp(a)现在正在跨越同一道门槛。

诺华CEO Vas Narasimhan今年7月已经给出了一个相当值得注意的判断：如果pelacarsen最终将心血管事件相对风险降低13%至15%，公司就会把它视为具有临床意义的成功；研究设计本身针对整体≥70 mg/dL人群和≥90 mg/dL高水平人群，则分别围绕更高的风险下降幅度进行统计学设计。

Lp(a) HORIZON研究将同时验证pelacarsen的临床价值，以及Lp(a)作为独立心血管治疗靶点的可干预性。此前遗传学和流行病学研究已经充分建立Lp(a)升高与心血管风险之间的关联，而这项III期研究将进一步回答一个更直接的临床问题：显著降低Lp(a)，能否转化为心肌梗死、卒中和心血管死亡等重大事件风险的下降。如果获得阳性结果，Lp(a)有望在现有LDL-C管理基础上形成新的心血管风险干预路径，并为后续olpasiran、lepodisiran等药物的开发提供重要临床依据。

处女地的Best-in-class之争

值得注意的是，尽管Lp(a)这个领域暂时无人登陆，但best-in-class之争却已经厉兵秣马、一触即发。Pelacarsen虽然拥有先发优势，但面临着后来者的强力挑战。

安进的olpasiran目前已经进入7297例患者参加的OCEAN(a)-Outcomes III期研究，每12周给药一次，评价已经患有动脉粥样硬化性心血管疾病患者的冠心病死亡、心肌梗死和紧急冠状动脉血运重建风险。研究预计在2028年完成。

更值得注意的是，安进已经把竞争推进到一级预防。OCEAN(a)-PreEvent计划招募约1.1万例尚未发生过主要心血管事件、但Lp(a)升高并具有多项危险因素或已经存在动脉粥样硬化证据的人群，直接检验olpasiran能否阻止第一次重大心血管事件。

这一步的商业意义非常大。二级预防面对的是已经发生心肌梗死、卒中或者确诊心血管疾病的患者，而一级预防面对的是数量庞大得多的“高Lp(a)+高风险但尚未发生事件”的人群。Lp(a)如果最终能够进入一级预防，市场边界就会从一类高危心血管患者扩展到真正意义上的人群风险管理。

礼来的策略更加激进。lepodisiran的ACCLAIM-Lp(a) III期研究预计纳入约1.73万人，既包括已经存在动脉粥样硬化性心血管疾病的患者，也包括具有首次心血管事件高风险的人群，预计2029年完成。与此同时，礼来并没有在siRNA与口服小分子之间二选一。其小分子候选药muvalaplin已经进入约1.045万例患者参加的MOVE-Lp(a) III期结局研究，同样覆盖既往发生过ASCVD（动脉粥样硬化性心血管疾病）事件以及首次事件高风险人群，预计持续至2031年。这使礼来拥有了一个非常少见的双平台布局：lepodisiran代表超长效注射型核酸药物，而muvalaplin代表每日口服小分子。

如果未来两者都能证明心血管获益，Lp(a)市场很可能出现类似其他大型慢病领域的产品分层：一部分患者选择数月一次的长效注射治疗，另一部分则更适合每日口服药物。到那时，竞争的核心已经不再只是first-in-class，而会迅速进入best-in-class。

百亿美元市场

从患者基数和临床需求看，Lp(a)已经具备形成一个大型心血管药物类别的基础。2026年ACC/AHA新版血脂异常管理指南将Lp(a)检测进一步推向常规风险评估，明确建议所有成年人至少检测一次Lp(a)。指南同时指出，Lp(a)≥50 mg/dL的人群约占总人口的20%，这一水平对应的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）相对风险约增加40%；Lp(a)达到100 mg/dL时，ASCVD风险大约翻倍。Lp(a)又主要由遗传决定，高水平往往意味着数十年的持续风险暴露。

这构成了Lp(a)市场最重要的商业基础：潜在患者数量巨大，检测方法已经成熟，临床指南开始推动筛查，而针对这一风险因子的特异性药物治疗仍处于空白阶段。仅从近期最现实的二级预防市场看，Ionis估计，全球已经存在超过800万名同时具有心血管疾病和Lp(a)升高的患者。这已经足以支撑一个大型专科药市场；随着一级预防研究继续向前推进，潜在人群还会进一步扩大。

资本市场对这个机会已经给出了相当高的估值。Needham在2026年的分析中估计， Lp(a)高风险患者所对应的潜在治疗市场规模超过80亿美元，并在HORIZON实现20%至25%重大心血管事件风险下降的假设下，给予pelacarsen约27亿美元的峰值年销售额预测。诺华将pelacarsen列入未来具有数十亿美元峰值销售潜力的核心资产（图2）。

图2. Novartis管线资产销售额预测。（图片来源：Novartis）

而pelacarsen代表的仍然只是这个赛道最先进入商业兑现阶段的一部分。Argus在2026年的研究中将Lp(a)驱动的心血管风险降低市场估计为每年150亿至200亿美元，并预计随着筛查扩大和指南认可度提高，市场仍将继续增长。其对安进olpasiran的峰值年销售预测已经达到30亿至60亿美元。不同机构采用的患者范围、药价和渗透率假设存在差异，但这些预测共同指向一个清晰趋势：Lp(a)正在形成一个可以同时容纳多款重磅药物的大型心血管市场。

HORIZON所接近的商业节点，很可能是一类超巨新药市场的起点。在心血管领域已经很少出现这样一个同时拥有巨大患者基数、明确遗传学基础、长期治疗需求和多种新药模态竞争的全新靶点。只要心血管结局研究完成关键验证，Lp(a)就具备从一个长期被识别的风险因子迅速成长为百亿美元级治疗赛道的条件。

参考文献：

1.New treatments for common cardiovascular risk factor near the market, with billions at stake. STAT. 26. 08. 2026.

2.2025 Annual Shareholders Meeting Corporate Update. Ionis Corporate Presentation. Jun. 2025.

3.Novartisgrowth story. Novartis Corporate Presentation. 12. 01. 2026.

4.Lipoprotein(a): A Genetically Determined, Causal, and Prevalent Risk Factor for Atherosclerotic Cardiovascular Disease: A Scientific Statement From the American Heart Association. ArteriosclerThrombVasc Biol. 2022;42:e48–e60. DOI:10.1161/ATV.0000000000000147

5.Lipoprotein(a) Reduction in Persons with Cardiovascular Disease. N Engl J Med 2020;382:244-255. DOI: 10.1056/NEJMoa1905239

6.Design and Rationale of Lp(a)HORIZON Trial: Assessing the Effect of Lipoprotein(a) Lowering WithPelacarsen on Major Cardiovascular Events in Patients With CVD and Elevated Lp(a). American Heart Journal. Volume 287, September 2025, Pages 1-9. https://doi.org/10.1016/j.ahj.2025.03.019

7.Lepodisiran — A Long-Duration Small Interfering RNA Targeting Lipoprotein(a). N Engl J Med 2025;392:1673-1683. DOI: 10.1056/NEJMoa2415818

8.Argus Weekly Staff Report. Vol. 93, No. 69. 25. 05. 2026.

END

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