EMA领导层发文质疑FDA单一关键试验政策

*题图仅做示意用

6月，FDA发布《人用药品和生物制品有效性的实质性证据的证明》修订草案，提出一项充分且良好对照的临床试验结合确证性证据，可作为多类疾病药物证明有效性的路径。该草案将原本多见于罕见病、具有未满足医疗需求且危及生命的疾病等特殊情形的单一试验路径推向更广泛的疾病领域，引发了EMA和业界对于“单一关键试验能否成为默认选择”的讨论。有关草案内容，识林此前已作介绍。

FDA细化单一试验的证据要求

根据《联邦食品、药品和化妆品法》第505(d)条，如FDA基于相关科学认为一项充分且良好对照的临床研究数据与确证性证据足以证明有效性，可将二者视为构成有效性的实质性证据。

FDA强调，单一试验并不意味着降低证据要求：试验自身越具说服力，所需确证性证据可相应减少；试验说服力较弱，则需要更强的确证性证据支持。

具体而言，草案提出两类主要情形：

• 一项充分且良好对照（adequate and well-controlled）试验和强确证性证据。后者通常来自相关疾病、相关病情或同一药理学类别已获批药物的临床证据。

• 一项“高度有说服力”（highly persuasive）的试验和早期阶段确证性证据。在难以预先获得强确证性证据时，可考虑这一路径。

草案仍保留开展两项及以上充分且良好对照试验的路径；当单一试验代表性不足、不能支持可靠的安全性或获益-风险评价，或存在其他设计局限时，FDA仍可能要求第二项试验。

EMA：不应预设试验数量

9月，EMA执行主任Emer Cooke、首席医疗官Steffen Thirstrup，以及CHMP主席Bruno Sepodes等官员，在《Nature Reviews Drug Discovery》联名发表评论文章，回应FDA将单一关键试验定位为默认要求的政策表述。

EMA并不否认单一关键试验可以支持药品上市许可；事实上，欧盟并无必须开展两项及以上关键试验的正式要求。但EMA认为，“设定一种默认要求，例如单一试验标准，会施加人为约束”（imposes an artificial constraint）。

EMA强调，关键试验数量应是审慎研发策略的结果，而非证据生成的起点。申办者应先评估已有证据、识别知识缺口，再决定开展多少项、何种设计的研究，以证明药物获益大于风险。

对于将多项试验视为仅用于重复验证的观点，EMA反驳称，不能错误地认为“重复完全相同的试验”是开展多项试验的主要价值。以PD-1抑制剂为例，帕博利珠单抗（Keytruda）的两项关键研究分别与化疗和另一种免疫疗法比较；纳武利尤单抗（Opdivo）则分别在初治和既往治疗患者中开展研究。多项关键试验可回答不同人群、对照方案和临床场景下的科学问题。EMA提醒，真实世界数据等证据未必足以替代独立临床确认，特别是在获益-风险平衡不确定的情况下；第二项试验的价值在于降低不确定性，并检验结果在不同条件下的稳健性。

业界担忧形成“隐形门槛”

PhRMA、生物技术创新组织（BIO）等行业组织总体支持FDA取消“两项关键试验”的默认要求，也认可单项试验加确证性证据可以支持有效性的实质性证据。不过，业界希望FDA进一步明确“高度有说服力”的定义及适用边界。

其担忧在于，若“高度有说服力”被理解为单一试验路径中的优先等级，可能形成事实上的证据分层。即使产品已获批，支付方也可能将未被归入该类别的产品视为证据较弱，进而影响覆盖决策和商业准入。

此外，现“公共利益科学中心” （Center for Science in the Public Interest）负责人、前FDA副局长Peter Lurie指出，草案虽保留开展多项关键试验的选项，却将单一试验路径置于两项试验路径之前，传递出FDA对前者的隐含偏好。他认为，FDA尚未公开两项关键试验在实践中得出相互矛盾结果的频率；若这种分歧罕见，转向单一试验或可基于效率考虑得到支持，但若分歧频繁，第二项试验仍有必要。

FDA的尝试：从单一试验探索到默认要求

FDA对以单一试验结合确证性证据支持上市申请的探索早已有之。2023年9月，FDA曾发布专门指南草案，讨论如何以一项充分且良好对照的临床研究结合相关适应症或同类药物数据、机制证据、自然病程数据及真实世界数据等确证性证据，支持有效性的实质性证据；识林此前已作报道。

今年2月，时任FDA局长Martin Makary和CBER主任Vinay Prasad在《新英格兰医学杂志》发文提出，单一关键试验将成为FDA批准的新默认选项。两人认为，随着药物发现日益精准，药物有效性的可信度可由统计学和生物学推断共同建立，包括对药物作用机制、生化指标和中间终点变化的认识；两项临床试验应被视为临床可信度诸多相互衔接的要素之一，而非不可替代的要求。