表观分布容积与实际分布容积差异解析

Q为体内药物总量，Cp为药物血浆总浓度，两者会因药物的进入和消除而改变（一旦药物进入体内就立即开始消除），因此都是时间依赖变量。根据一室模型假设的药物分布是瞬时完成的，那么两个变量之间的比值即Vd将是一个常数（不随时间变化）。

注意，分母中的血浆药物浓度为总浓度，即包含游离药物和与血浆蛋白结合的药物，这会带来一些重要的考虑因素。表观（apparent）这个词语表明了一个事实，就是药物在体内不可能达到均一的状态，并且不等于血浆中总药物的浓度，因此Vd实际上是一个虚拟体积。

只有静脉注射给药之后，才能求出 Vd，若静脉注射推注后血浆药物浓度-时间曲线呈单指数下降，即机体表现为单一房室特征时，则可通过将静脉注射剂量（D）除以反向外推注射后的前两个血药浓度所估计的初始时刻（t=0）血浆药物浓度来得到Vd：

表观分布容积为一个抽象参量，并不表示体内某个可以识别出的隔室，因此对其物理意义的解释并不是唯一的，两种具有不同分布模式的药物，Vd值可能相似。专业文献里将表观分布容积一般用“分布容积”来表示，因此阐明药物的表观分布容积和真实分布容积之间的差别就显得十分重要了。

真实分布容积有生理学意义，它和药物溶解的体液或者水分体积有关，下表给出的是一个体重为70 kg的人某些典型的生理体积数据，有利于我们进一步研究真实分布容积的意义。

一个70公斤健康受试者的近似生理容积

该表显示，一个70 kg的人体总水量大约为42 L（即0.6 L/kg），换言之，对于体重70kg的受试者来说，真实分布容积上限是42L。对任何这个个体而言，没有药物的真实分布容积可以超过这个近似值。更重要的是，只有那种可以进入全身所有体液（即整个组织间隙液和细胞内液）的药物，它的实际分布容积才等于 42 L。因为静脉注射之后药物分子几乎瞬间扩散到了血浆池中，所以 Vd不可能小于体内实际血浆体积（对于 70 kg 的人来说大约为3 L）。因此3 L就是表观分布容积和真实分布容积的下限。一种不能渗出血管也不能进入血细胞的药物就是表观分布容积与真实分布容积完全相同的例子之一。

更多可参考：《一文读懂：分布容积（Vd）》《系统性学习临床药代动力学（PK）系列（二）：表观分布容积、清除率、一级和零级消除》

二、矛盾根源：药物与血浆蛋白及组织成分的结合

下表为不同药物的近似表观分布容积，从表格可以看出来，表观分布容积在解剖学上是没有意义的，但是要注意到一些药物的表观分布容积远远大于人体总的水分含量，造成实际分布容积与表观分布容积之间存在差异的原因就是药物在体内是不均匀分布的，而产生该现象的主要原因有两个：一是药物对转运蛋白（如有）具有亲和力，二是药物同组织成分（如蛋白质等）发生非特异性相互作用。

部分药物的近似表观分布容积

主动转运对药物浓度的影响是可以理解的，因为细胞需要能量来维持浓度梯度和电化学梯度，即克服阻力运输各种化学物质。因此如果某种药物恰好是某一种药物转运蛋白的底物，那么游离药物假说（见《系统性回顾ADME（一）： 生物药剂学与药代动力学概述》）就不再适用了，当分布达到准平衡状态的时候，生物屏障两侧的游离药物浓度也不会相等。

关于药物同组织成分之间的非特异性相互作用，组织成分可能存在于血管内或者血管外。前者情况下最主要的是药物与血浆蛋白之间的相互作用，而后者情况下的主要的则是药物和脂质、蛋白质之间发生的相互作用。对于药物在血管外组织中的结合模式来说，则是根据不同的药物种类有所区别的。氯喹及其类似物（羟氯喹）会被不同组织以不同的方式吸收，在肝脏、脾脏和肾上腺中的浓度可以达到血浆浓度的6000倍至8万倍。该药物会与黑色素、DNA、铁原卟啉及磷脂相结合，并且可以在溶酶体中蓄积。下图中的一系列平衡状态可以用来研究各种组织成分。

一系列平衡状态可用于理解与血浆蛋白及组织部位的结合对分布的影响，以及置换作用的后果。

要基本了解药物分布规律，首先要记住一个关键概念，即“游离药物假说”，只有处于游离状态（未与结合蛋白结合）的药物浓度才会在稳态时趋于平衡，勒夏特列原理也有利于预测生物系统的变化（药物与结合蛋白置换现象等）对药物分布的影响：当处于平衡状态的系统受到外界变化影响的时候（如药物浓度或者结合蛋白浓度的改变），该系统就会自行调整以抵消外界变化带来的影响，最终达到新的平衡状态。

实际体积和表观体积的差值，并不单是药物与血管、血管外成分发生非特异性相互作用的结果。一般来说，药代动力学与药效学之间联系缺失（或者体外实验结果和体内实验结果之间的差异）的根本原因就是游离药物浓度的差异，在确定药代动力学和药效学的关系时，游离药物浓度的概念已经得到普遍认同。