外媒报道中国第三例IIT死亡：In Vivo CAR-T疗法致患者死亡
第三例外媒报道中国IIT死亡，这次是In Vivo CAR-T
摘要
据Endpoints News于8月18日报道，一名自身免疫性疾病患者在接受中国生物技术公司RiboX Therapeutics（转录本生物）的实验性基因药物治疗后死亡。这是外媒报道的第三例中国研究者发起的临床研究（IIT）死亡事件，涉及In Vivo CAR-T疗法。该事件引发对基因治疗安全性和IIT监管的关注。
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CAR-T基因治疗安全性事件频发，药企和研究者需强化IIT风险管控与伦理审查，监管机构或收紧相关研究要求。
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正文
8月18日，据Endpoints News报道，一名自身免疫性疾病患者在接受中国一家生物技术初创公司RiboX Therapeutics（转录本生物）的实验性基因药物治疗后死亡。
总部位于上海的RiboX Therapeutics公司最近获得了美国FDA的批准，开始在美国进行该治疗的临床试验，该公司于8月8日宣布。但RiboX在接受Endpoints的质疑之前，并没有公开披露早期研究中的死亡情况。
一名50多岁的患有系统性硬化症的男子在接受RiboX的治疗后于在今年3月死亡，一位直接了解该事件的人在匿名的情况下透露给Endpoints，担心遭到强烈反对。
RiboX的一名发言人向Endpoints证实，死亡发生在一名患有“严重系统性硬化症和严重既往医疗问题”的患者身上。根据电子邮件声明，该公司“根据当地要求立即向”中国相关伦理和监管机构“报告”了这起死亡事件，并向美国食品药品监督管理局报告。但发言人不会提供有关患者或其死因的任何额外信息。
发言人说：“除了监管报告义务外，由于患者隐私和监管要求，我们不能对特定的患者病例或因果关系评估发表评论。”
这是最近几周公开媒体披露的第三起IIT死亡事件。
RiboX的治疗方法称为RXIM002，属于一类炙手可热的In vivo CAR-T疗法。目标是重新编程患者的T细胞，以破坏行为异常的B细胞，这是许多自身免疫性疾病和血液瘤的致病原因。RXIM002是一种首创的tLNP递送环状RNA疗法，编码抗CD19 CAR。它旨在体内生成功能性CAR-T细胞，实现持久且非整合性的CAR表达。通过诱导致病B细胞的深度消耗，RXIM002促进免疫重置和持续的疾病缓解。
与需要去除患者细胞并在实验室中对其进行工程改造的商业化CAR-T疗法不同，体内方法使用输注或注射直接在体内进行重新编程，这可以使CAR-T疗法更实惠、更容易获得。
然而，CAR-T具有固有的风险。这种方法有时会导致失控的免疫反应，科学家们仍在努力理解。知情人士表示，RiboX试验中的患者在去世前似乎经历了一种被称为细胞因子释放综合征的反应。消息人士称，没有进行尸检，这使得现场的其他人无法了解确切的死因以及可能的原因。
据悉RiboX正在与多家有兴趣购买该项目的全球制药公司进行谈判，而死亡事件阻碍了这些谈判。该公司拒绝就其商业前景发表评论。
当RiboX在中国运行其IIT时，该公司也希望在美国开始试验。中国公司寻求美国食品药品监督管理局的批准，以提高其在潜在投资者和制药合作伙伴中的信誉。
RiboX在周二早些时候发送给Endpoints的一份声明中表示：“FDA在批准前审查的IND提交文件包括所有IIT研究的全面安全性和有效性数据，包括与此不良事件相关的信息。”
美国食品药品监督管理局发言人拒绝就该公司或该公司是否在批准在美国开始人体试验所需的试验性新药要求之前披露了死亡一事发表评论。美国FDA通常不会讨论有关未决IND的信息。
对面临风险的中国试验的信任
数月来，有关死亡的传言一直在中国生物技术行业中流传。
中国另一家基因治疗初创公司的一位不愿透露姓名的创始人告诉Endpoints，他们担心死亡会破坏人们对中国蓬勃发展的生物技术产业和体内CAR-T领域的信任。
三起新披露的IIT死亡事件正在促使人们对中国快速宽松的IIT途径进行更严格的审查，而中国正在收紧IIT试验。
几位中国生物技术高管告诉Endpoints，目前还没有要求公开报告IIT的死亡人数。
在前两起死亡事件发生后，Endpoints与数十名科学家、投资者、制药商和生物伦理学家进行了交谈，其中一起是Science与撤回观察首次报告的一名患有神经系统疾病的年轻女孩，另一起是STAT首次报告的患有肌肉萎缩症的年轻男孩。
接受采访的一些美国生物技术领导者和学术研究人员表示他们担心这两起事件只是冰山一角。目前尚不清楚还有多少中国IIT的死亡未被报告，尽管第三起似乎被掩盖的案件的听证会可能会进一步引起怀疑。
缺乏透明度对患者安全、西方制药商与中国小型生物技术初创公司之间的交易以及帮助其他科学家提高有前景但未经证实的治疗方法的安全性和有效性都有重大影响。
这起死亡事件可能不仅会引起中国IIT的关注，还会引起该公司正在研究的两项技术的关注：体内CAR-T和第二代mRNA药物，即环状RNA。这两种技术都有许多理论风险，它们才刚刚开始进入临床试验。
RiboX在本月早些时候的一份新闻稿中表示它是第一个获得美国FDA批准临床试验基于环状RNA的体内CAR-T疗法的公司。这一批准使其领先于波士顿资金充足的环状RNA公司设计的三种治疗方法——Orna Therapeutics、Orbital Therapeutic和Laronde（现称Sail Biomedicines），这些公司也专注于体内CAR-T，但它们都还没有开始临床试验。
在过去的一年里，其中两家环状RNA公司已被制药公司收购：百时美施贵宝于10月以15亿美元收购了Orbital，礼来于2月以高达24亿美元的价格收购了Orna。7月底，强生与Sail达成了一项价值7.85亿美元的预付款协议，并有权以25.8亿美元的价格收购该公司。
目前尚不清楚RiboX研究中的死亡是由于环状RNA分子的毒性还是用于将其递送给T细胞的脂质纳米粒（LNP）的毒性，尽管两者都有可能。死亡也可能更直接地与免疫细胞在重新编程后的行为有关，而不是与用于重新编程的遗传分子有关。但许多人表示如果没有尸检报告和有关患者死亡的更多信息，很难区分。
熟悉RiboX研究的人士表示，该公司内部对该男子是否应该参加这项研究存在分歧。消息人士称，在治疗之前，他被发现患有心肌炎症以及活动性病毒感染。对于是否继续对免疫系统已经受到损伤的患者进行治疗，存在争议。RiboX没有确认患者的医疗状况，但表示“对情况和潜在因果关系的公平评估必须适当考虑他的潜在病情和完整的病史。
与RiboX无关的科学家表示，了解有关死亡原因的更多细节对于确保这类药物能够继续安全开发至关重要。据估计，全世界有100多家公司——据某些说法，仅在中国就有100多个公司——有开发体内CAR-T疗法。
今年3月， Nature Medicine的一篇论文披露了一例先前死于癌症体内实验性CAR-T疗法的病例，该疗法由EsoBiotec开发，现归阿斯利康所有。这种治疗基于一种不同的基因技术，该技术使用工程病毒而不是RNA和纳米粒子来递送体内T细胞重编程的指令。根据报告，在该试验中死亡的患者在接受治疗19天后出现心脏骤停之前，出现了严重的细胞因子释放综合征和一种与CAR-T疗法相关的神经毒性。这起死亡事件大约花了一年时间才被发现，尽管早些时候，该研究中其他患者的有希望的结果很快就被披露了。
RiboX及其历史
RiboX成立于2021年，当时正值mRNA技术的热潮，该技术刚刚研发出首批新冠肺炎疫苗。但用这种短命的信使分子制造更多的药物仍存在挥之不去的挑战。RiboX处于试图解决这些问题的最前沿。疫苗中使用的mRNA是一串遗传密码，其松散端很容易被RNA咀嚼酶破坏。虽然基因分子的快速表达足以用于疫苗，但对于大多数其他应用来说还不够强。一些神秘地自我循环形成圆圈的mRNA分子对降解具有相当的抵抗力。尽管科学家们仍在试图弄清楚这些环状RNA分子的作用，但药物设计者发现了复制蓝图并制造更耐用药物的机会。
RiboX是从事这项工作的较为隐秘的初创公司之一。该公司由上海生物化学与细胞生物学研究所的RNA生物学家陈玲玲教授共同创立。另一位联合创始人、特拉维夫大学科学家Dan Peer教授提供了用于将环状RNA递送到细胞中的脂质纳米粒子的专业知识，该公司将一些科学家留在了以色列的一个实验室。首席执行官张巍怡博士于2007年在德国波鸿鲁尔大学获得博士学位，然后回到中国担任拜耳和勃林格殷格翰的对外合作工作，然后共同创立了RiboX。
RiboX从未正式宣布其融资或上市其投资者，这在美国的生物技术公司中很常见。据悉RiboX已融资超1.1亿美元，RiboX的投资者包括勃林格殷格翰风险投资基金、卫材创新、礼来亚洲基金、启明创投、淡马锡和维梧资本。
勃林格殷格翰和维梧资本去年证实了对该公司的投资，但RiboX不愿证实其手头有多少资金或完整的投资者名单。勃林格殷格翰的一位投资者拒绝就患者死亡的问题发表评论，RiboX的其他投资者要么没有回应，要么不愿发表评论。
8月9日，RiboX官网更新了IIT的最新进展，在提交IND之前，RXIM002在中国两项独立研究者发起的自身免疫性疾病患者试验（IIT）中进行了评估。目前正在对这些患者进行随访，有些患者的随访时间超过六个月。RiboX向FDA提交了完整的IIT数据，作为IND包的一部分，包括所有治疗患者的安全性和早期疗效结果。
安全性和耐受性
RXIM002在剂量水平和给药途径上表现出可接受的耐受性。在根据方案规定的安全措施治疗的患者中，没有报告剂量限制毒性（DLT）或治疗中断。安全性与靶向药理学和先前报道的CAR-T类效应一致。在没有先进干预措施的情况下，观察到并管理了低级别CRS。
一名患有系统性硬化症的参与者在第二个部位发生了一起致命的严重不良事件（SAE），该参与者存在严重的既往病史。作为标准IND提交流程的一部分，研究者发起的研究的完整数据，包括有关此事件的信息，已提供给适用的监管机构。
初步疗效观察
单次给药RXIM002后，在严格遵守研究方案的所有接受治疗的患者中都观察到了持久的临床改善。在一个亚组患者中，RXIM002的治疗诱导了几个月的持续缓解。这些发现与CD19靶向疗法在自身免疫适应症中的新临床特征一致，表明RXIM002可以在这个经过大量预处理的人群中诱导有意义的临床反应。有必要对当前队列进行进一步随访，并在加强监督下扩大研究范围，以证实这些发现并确定反应的持久性。
患者安全仍然是RiboX的首要任务。研究正在按计划进行。该研究的进一步更新将在即将召开的医学会议和/或出版物中披露。
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