中国团队利用自然实验法在Nature子刊发表第四篇论文
不用盯着RCT，“自然实验法”照样出彩，中国团队在Nature子刊发表了第四篇论文
摘要
2026年8月9日，据医学论文与统计分析信源报道，中国研究团队采用自然实验法，在Nature子刊上发表了第四篇研究论文。该研究聚焦于生命最初1000天（从怀孕到2岁）的营养干预对长期健康的影响，利用自然实验设计规避了随机对照试验的伦理和可行性限制，为营养政策提供了新证据。
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自然实验法在真实世界证据中日益重要，药械企业可借鉴其设计思路用于上市后研究和真实世界数据支持，建议注册和医学事务团队关注该方法学进展。
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正文
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不是幼儿园，不是胎教，而是生命最初1000天（从怀孕到2岁）的餐桌上。
2026年7月31日，一篇发表在顶级期刊Nature子刊 《Nature Communications》（医学一区top，IF=18.1） 上的研究论文，利用英国二战后食糖配给制结束为时间节点，开展了一项“天然实验”。
研究结果表明，生命最初1000天吃糖较少的人，60年后患衰老相关疾病风险降低9%，全因死亡风险降低19%，生物年龄比同龄人年轻1.0-1.2岁。
该研究的通讯作者是香港科技大学（广州）的Jiazhen Zheng和蚌埠医科大学的Chuang Yang，团队使用了英国生物银行（UK Biobank）中超过6.4万名出生于1951年10月至1956年3月间的成年人数据。
√什么是自然实验？
自然实验是在实际条件所限、无法随机分组的情况下，利用外部力量（如政策、法律、历史事件）形成近似随机分组的研究设计。这种分组近似于随机，因果证据等级高于普通观察性研究，但低于随机对照试验。
如果今天有人想研究“生命早期少吃糖能不能让人更长寿”，他会撞上两堵墙：
伦理上，不可能故意让孕妇婴儿多吃或少吃糖；
时间上，总不能等60年再看结果。
而英国二战后的一段历史，恰好帮研究者“解决”了这两个难题。二战结束后，英国继续实行食糖配给制，严格限制糖摄入量。
配给制下成人日摄入量被限制在40克以下，孕妇和2岁以下婴儿甚至完全不允许摄入添加糖。
1953年9月，食糖配给制突然结束。
根据英国国家食品调查数据，配给结束后糖消费量从41克/天暴涨到约80克/天，增幅超过50%，其他营养素摄入基本稳定。
于是形成了天然实验：
出生于1953年9月前的人（配给组），生命最初1000天经历了食糖配给；
出生于1953年9月后的人（非配给组），一出生就赶上“糖随便吃”的时代。
研究者将暴露时长分为宫内暴露、宫内+0-1年、宫内+1-2年三类。
为排除时间趋势混杂，将1954年7月后所有出生者设为对照组，发现各非配给组间疾病风险无显著差异，说明结果并非由时间趋势驱动。
相较于非配给组，配给组更加健康
研究团队的结局设定有三个层级：
临床结局，即83种衰老相关疾病的复合发病率和全因死亡率；
衰老生物学结局，即5种生物年龄时钟和端粒长度；
器官层面结局，即13个器官系统的年龄差距。
从疾病、死亡、生物年龄、器官年龄四个层面检验了糖配给的长期效应。
结果显示，在疾病风险上，“配给组”发生衰老相关疾病（覆盖9大细胞衰老标志物相关的83种疾病）的复合风险降低9%（HR=0.91，95%CI 0.88-0.94）。
在单一疾病上，2型糖尿病风险降低21%（HR=0.79），乳腺癌降低18%（HR=0.82），脂肪肝降低39%（HR=0.61），病毒感染降低25%（HR=0.75）。
但该效应仅宫内+出生后联合暴露才有保护效应，纯宫内暴露无显著关联。
使用限制性立方样条（RCS）分析9个细胞衰老标志物与糖配给之间的剂量-反应关系。结果显示，在宫内+出生后联合暴露的前提下，糖配给时间越长的人，后续疾病风险越低。
在死亡率上，“配给组”全因死亡风险降低19%（HR=0.81，95%CI 0.69-0.93）。
中介分析显示约60%的生存优势可归因于衰老相关疾病减少。
在生物年龄上，研究者使用五种独立的生物年龄时钟及相对端粒长度进行测量。
结果显示，配给组的生物年龄比实际年龄小1.0-1.2岁（PhenoAge：-1.16年；KDM：-1.03年；MileAge：-1.05年），端粒长度也显著更长。
在器官年龄上，基于血浆蛋白质组学数据，研究团队计算了13个器官系统的“年龄差距”。
结果显示，糖配给对心脏、肝脏、肺、肠道、胰腺、免疫系统有显著保护效应，效应强度与“剧烈运动”和“油性鱼类摄入”相当。
其中肺、心脏、肝脏的年龄差距降低最为显著。
√生物学上发生了什么？
研究者进一步分析了血浆中的蛋白质表达。共鉴定出47种显著差异表达的蛋白，配给组24种上调、23种下调。
AMPK信号通路和长寿调控通路显著激活，mTOR信号通路（加速衰老）和FoxO信号通路显著抑制。
这个模式与已知的“热量限制延长寿命”的生物学机制高度一致。
老郑小评
这篇文章用的是自然试验的方法，理解起来并不复杂。
利用政策变化形成天然分组，用出生月份作为随机分配，解决了伦理上无法做随机对照试验的难题。
配给结束后各出生队列之间的风险无显著差异，干净地排除了时间趋势的解释。
从统计角度，83个结局做Bonferroni校正，假阳性控制非常严格。
不过局限也有。暴露和结局之间隔了60年，中间发生了什么几乎是黑箱。配给组成年后的总糖摄入只低了4克/天，这点差异解释不了20%-30%的疾病降幅。
如果能有中介分析把链条拆开，故事会完整很多。
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