免疫代谢重编程与肝细胞癌免疫治疗：靶向代谢检查点的新策略

免疫代谢重编程是肝细胞癌免疫逃逸与治疗耐药的关键机制。

肝细胞癌（HCC）约占原发性肝癌的90%，全球每年新发病例约80万，是癌症相关死亡的主要原因之一。由于相当比例的患者确诊时已届晚期，根治性肝切除或肝移植失去机会，而晚期肿瘤常伴血管侵犯、远处转移及高度免疫抑制的肿瘤微环境（TME），对化疗与靶向治疗均呈不同程度抵抗，患者总体预后仍不容乐观，亟需更为有效的治疗选择。

近年来，以免疫检查点抑制剂（ICI）为代表的免疫治疗显著改变了HCC的治疗格局，然而客观缓解率仍不尽如人意，原发性与继发性耐药普遍存在，免疫相关不良反应亦不容忽视。其重要根源在于，TME中的免疫细胞与肿瘤细胞一样发生了深刻的代谢重编程——这种重编程往往促成免疫耐受与免疫抑制，而非支持有效的抗肿瘤应答。一项发表于Frontiers in Immunology的综述[1]系统梳理了HCC中免疫细胞代谢重编程的机制、微环境特征及其对免疫治疗响应与耐药的影响，并提出了靶向免疫代谢、重塑微环境与联合治疗的研究框架。

代谢重编程指细胞为适应TME与免疫应答需求而发生的代谢方式转换，其典型形式为从氧化磷酸化（OXPHOS）转向有氧糖酵解，即Warburg效应。T细胞活化后迅速由静息态的氧化磷酸化转为高水平糖酵解，以满足快速增殖与效应功能对能量及生物合成前体的需求；而调节性T细胞（Treg）则依赖脂肪酸氧化（FAO）维持其在TME中的免疫抑制功能。代谢中间产物亦能重塑T细胞功能：CARMIL2缺陷患者的外周血T细胞呈现mTOR信号、糖酵解、一碳代谢及谷氨酰胺代谢相关基因的广泛下调，体外补充谷氨酰胺可部分恢复其代谢功能；而T细胞线粒体蛋白Ant2缺失可绕过典型的代谢重编程、诱导“活化样”代谢状态，从而增强小鼠的抗肿瘤免疫。可见，T细胞的代谢重编程并非仅是对活化的被动响应，更是其特定功能状态获得的内在基础。

巨噬细胞的代谢可塑性同样突出。经病原体或干扰素-γ等促炎信号诱导的M1型巨噬细胞主要依赖糖酵解，以快速产生肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6（IL-6）等炎症因子，执行肿瘤监视功能；而TME中占优势的M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAM）则偏好氧化磷酸化与FAO，发挥免疫抑制与促肿瘤作用。肿瘤细胞还可经Syk-NF-κB信号轴诱导癌相关成纤维细胞合成谷氨酰胺，经由谷氨酰胺代谢操控TAM极化，促进肿瘤进展与免疫逃逸。树突状细胞（DC）作为抗原提呈的核心执行者，活化时同样由氧化磷酸化转向糖酵解，以支撑抗原加工提呈的高能量需求并上调共刺激分子；然而TME中蓄积的乳酸可损伤其抗原提呈能力，削弱T细胞活化效率。自然杀伤（NK）细胞依赖糖酵解支持快速细胞毒活性，但在高乳酸与免疫抑制因子作用下功能受损；B细胞活化后亦由氧化磷酸化转向糖酵解以支持抗体产生。总体而言，糖酵解、氧化磷酸化、FAO与氨基酸代谢四大通路在不同免疫细胞中的差异化配置决定了其功能走向，也提示这些通路可成为干预的“代谢检查点”。

肝脏是高度特化的免疫耐受器官，库普弗细胞与肝窦内皮细胞在生理状态下维持机体对食物及微生物抗原的耐受。在慢性病毒感染或肝硬化的背景下，这一平衡被打破：长期炎症招募Treg与髓源性抑制细胞（MDSC），促进转化生长因子-β、IL-10等抑制性细胞因子释放；细胞外基质重塑与肿瘤血管增生则为肿瘤生长和免疫细胞浸润设置了结构屏障。HCC的免疫逃逸还呈现多重分子机制：肿瘤细胞利用PD-1/PD-L1、CTLA-4等抑制性通路削弱细胞毒性T细胞功能；HCC细胞释放的外泌体携带环状RNA circCCAR1，可诱导CD8+ T细胞功能耗竭；Treg与MDSC的浸润进一步压制效应性与提呈性免疫细胞，共同为肿瘤进展与转移创造了有利条件。

在代谢层面，肿瘤细胞即使在氧供充足的条件下仍偏好糖酵解并大量产生乳酸，与免疫细胞形成激烈的“代谢竞争”——葡萄糖与谷氨酰胺的争夺限制了效应T细胞的扩增与功能；乳酸蓄积所致的酸性环境抑制DC抗原提呈与CD8+ T细胞的细胞毒活性；缺氧经低氧诱导因子-1α（HIF-1α）上调血管内皮生长因子、PD-L1及腺苷等免疫抑制介质；精氨酸耗竭制约T细胞增殖，色氨酸经吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）分解产生的犬尿氨酸则直接促进T细胞功能障碍。诸多代谢通路的交互作用共同塑造了高度抑制性的微环境。值得注意的是，ICI治疗后T细胞糖酵解活性与线粒体功能可获部分恢复，但Treg持续依赖FAO、部分患者线粒体缺陷未获纠正，与耐药密切相关，这从代谢视角解释了免疫治疗响应率有限与耐药频发的现象。

耗竭的CD8+ T细胞呈现持续性糖酵解受损与线粒体生物合成缺陷，而Treg却凭借FAO与脂质摄取维持其抑制功能——二者迥异的代谢需求为治疗干预提供了可资利用的“代谢检查点”。临床前研究显示，增强氧化磷酸化的药物（如PGC-1α激活剂或促线粒体生物合成剂）可重新激发CD8+ T细胞的细胞毒性；抑制糖酵解或FAO中的关键酶可改变T细胞命运走向，制衡Treg在TME中的优势；针对谷氨酰胺剥夺所致效应T细胞扩增受限，补充谷氨酰胺或重塑代谢流向亦有望恢复其功能。由此，通过再编程免疫细胞代谢，可望重新校准免疫格局、促进有效的肿瘤清除。

在微环境重塑层面，抑制乳酸转运体或中和细胞外酸化可恢复效应免疫细胞活性；氧疗、血管正常化或HIF-1α抑制可减轻缺氧驱动的免疫功能障碍；减少脂肪酸摄取或阻断成纤维细胞介导的谷氨酰胺合成，则可促使TAM向抗肿瘤的M1表型重极化——代谢“土壤”的改造有望同步唤醒多个免疫细胞群体。联合策略方面，阻断腺苷生成酶CD39/CD73与PD-1抑制具有协同效应，IDO抑制可减轻犬尿氨酸介导的T细胞功能障碍，多项早期临床研究正在评估代谢通路小分子抑制剂与ICI的联合应用。此外，整合代谢组学、转录组学与单细胞分析的多组学策略，以及涵盖循环肿瘤DNA、外泌体RNA与细胞外囊泡的液体活检平台，为患者精准分层、疗效动态监测及耐药早期识别提供了无创工具。

免疫细胞代谢重编程贯穿HCC发生、免疫逃逸与治疗耐药的全过程，效应细胞与抑制细胞不同的代谢偏好构成可干预的“代谢检查点”。将代谢调节剂与免疫检查点抑制剂、细胞治疗及肿瘤疫苗有机整合，并借助多组学与液体活检实现动态监测与患者分层，有望突破当前免疫治疗响应率有限、耐药频发的瓶颈。尽管相关策略多处于临床前或早期临床阶段，其转化路径已日渐清晰——以免疫代谢为支点的精准联合治疗，或将成为改善HCC患者长期获益的关键突破口，期待未来通过设计严谨的临床研究深入验证。

审批编号：CN-197563 有效期至： 2027-10-20

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