阿诺医药AN4035获批临床，RAS靶点转向ADC开发引关注

摘要

2026年10月12日，阿诺医药申报的1类新药注射用AN4035获NMPA临床试验批准，拟用于携带RAS突变且富集CEACAM5表达的晚期或转移性实体瘤，适应症覆盖结直肠癌、胰腺导管腺癌和非小细胞肺癌。文章围绕该品种获批背景，探讨口服RAS抑制剂成功后为何急于布局ADC形态的开发逻辑。

正文

2026年10月12日，阿诺医药申报的1类新药注射用AN4035在中国获批临床，拟用于携带RAS突变且富集CEACAM5表达的晚期或转移性实体瘤（包括但不限于结直肠癌、胰腺导管腺癌和非小细胞肺癌）。AN4035是一款靶向CEACAM5的抗体偶联药物（ADC），搭载泛RAS(ON)抑制剂，旨在实现肿瘤选择性RAS通路抑制。口服pan-RAS抑制剂刚获批上市，把同类载荷做成ADC的竞赛就已经开场——参赛的公司里，有人选了CEACAM5，有人选了EGFR。

撰文丨刘鼎

10月12日，阿诺医药的1类新药注射用AN4035在中国获批临床，拟用于携带RAS突变、CEACAM5表达富集的晚期或转移性实体瘤，包括结直肠癌、胰腺导管腺癌和非小细胞肺癌。这是AN4035拿到的第三张“入场券”。9月8日，阿诺医药宣布AN4035已在澳大利亚完成首例患者给药，同时收到FDA的“Study May Proceed”通知，获准在美国开展临床试验。随着AN4035获得澳大利亚、美国、中国三地临床试验许可，全球Ⅰ期的拼图基本补完。

RAS抗体偶联药物这一路线并不冷门：今年9月3日，和黄医药把EGFR（表皮生长因子受体）靶向的KRAS偶联药物HMPL-A830授权给GSK，交易总额最高12.95亿美元；更早以前，劲方医药的GFS784于今年1月临床申请获得受理，成为全球首个提交临床申请并获受理的pan-RAS(ON)载荷ADC。

就RAS抗体偶联药物而言，阿诺医药、和黄医药和劲方医药选择了不同的靶点：阿诺医药AN4035选择CEACAM5，和黄医药HMPL-A830、劲方医药GFS784选择EGFR。这两条路线的差异，值得逐一拆开看。

图片来源：公司公告、会议资料及公开资料整理，截至2026年10月14日

为什么要把RAS抑制剂做成ADC？

daraxonrasib（RMC-6236）已于今年8月获FDA批准用于既往经治的转移性胰腺导管腺癌，背后是其Ⅲ期数据为pan-RAS(ON)分子胶在这一癌种中的临床价值提供了确证性证据。Ⅲ期RASolute 302研究（NCT06625320）显示，在既往接受过治疗的转移性胰腺导管腺癌患者中，daraxonrasib较化疗显著延长总生存期（中位OS 13.2个月 vs 6.7个月，HR 0.40）。

但毒性问题同样突出：皮疹和口腔炎是导致药物减量的主要原因。在试验中，36.1%的患者因毒性减量，其中17.4%是因为皮疹，6.6%是因为口腔炎。此外，3级以上治疗相关不良事件（TRAE）最常见于皮疹、口腔炎及腹泻，发生率分别为13.7%、12.0%和5.4%。原因不难理解：RAS在皮肤和黏膜上皮里同样在发挥作用，药物压制肿瘤的同时，这些正常组织也被波及。

daraxonrasib等口服药物经吸收后在全身分布，难以避免作用于皮肤、胃肠道等正常上皮组织；而ADC借助抗体介导的靶向递送，有望提高肿瘤组织中的载荷暴露、降低皮肤和胃肠道等正常组织的暴露，从而拓宽治疗窗，并为提高给药剂量及联合化疗等治疗方案创造空间。但同样是ADC路线，阿诺医药选择CEACAM5，和黄医药、劲方医药却选择EGFR。要理解阿诺医药的取舍，需先看另一条路线。

EGFR路线：以抗体承担协同

理论与机制层面，选择EGFR的依据是RAS被抑制后上游信号的反馈性重激活。根据和黄医药的投资者演示材料，上游酪氨酸激酶受体（包括EGFR）的旁路激活，是经临床验证的KRAS抑制剂治疗后的获得性耐药机制之一。

图片来源：和黄医药官网

临床研究层面，一系列研究间接证实了联合西妥昔单抗的优势。在结直肠癌中，KRAS G12C抑制剂单药很少应答；联合西妥昔单抗后，KRAS G12C抑制剂divarasib在KRAS G12C突变结直肠癌Ⅰb期研究中的ORR达62.5%（15/24）。在非小细胞肺癌上，劲方医药在欧洲开展的多中心Ⅱ期KROCUS研究（NCT05756153）评估了KRAS G12C抑制剂氟泽雷塞联合西妥昔单抗一线治疗KRAS G12C突变非小细胞肺癌：截至2025年1月14日，ORR达到80%，DCR 100%，中位PFS 12.5个月，3级以上TRAE发生率14.9%。而EGFR/RAS抗体偶联药物路线的设想，正是把EGFR抗体与RAS抑制剂载荷合为一个分子。

图片来源：劲方医药官网

但EGFR路线的主要风险在于，EGFR在皮肤、口腔和胃肠上皮广泛表达，恰是RAS相关毒性的靶器官。EGFR在正常表皮全层均有表达，以基底层最为突出；在消化道，EGFR见于食管复层鳞状上皮的基底部分，以及胃、小肠和结肠上皮细胞的基底外侧膜。这些依赖RAS-MAPK信号维持增殖的细胞，正是RAS抑制作用于正常上皮后出现皮疹、口腔炎和腹泻的组织基础。

AN4035：押注肿瘤选择性

基于TCGA（癌症基因组图谱）和GTEx（基因型-组织表达项目）数据的转录组分析显示，CEACAM5在结直肠癌、胰腺导管腺癌和肺腺癌中高表达，在正常组织中表达较低。此外，与EGFR不同的是，CEACAM5多定位于上皮细胞顶端，因此具有“皮肤规避”的表达特征。

图片来源：阿诺医药官网

临床前研究数据显示，AN4035在CDX（细胞系来源的异体移植肿瘤）模型中表现出显著的抗肿瘤活性：在HPAC（KRAS G12D胰腺癌）模型中，单次静脉给药3mg/kg和10mg/kg，第25天肿瘤体积较基线分别缩小78%和85%；在CL40（KRAS G12D结直肠癌）模型中，10mg/kg每周一次、共3次，第21天缩小89%，而Topo1 ADC对照CEACAM5C仅缩小36%，口服载荷单药（1mg/kg每日）组肿瘤增长276%。

图片来源：2025 AACR poster

在PDX（患者来源的肿瘤异种移植）模型中，AN4035同样表现出显著的活性。26个PDX模型经10mg/kg每周一次给药，整体客观缓解率（ORR）为73%（19/26），疾病控制率（DCR）为81%（21/26）。分癌种看ORR：结直肠癌82%（9/11）、胰腺癌86%（6/7）、NSCLC 50%（4/8）。

图片来源：2025 AACR presentation

截至目前，AN4035的全球Ⅰ期临床研究仍在进行中。该研究分两部分：Part 1为剂量递增，采用加速滴定结合BOIN设计（贝叶斯最优区间设计），其中Part 1A为AN4035单药递增，首个剂量队列1例，其后各队列至少3例；Part 1B为AN4035联合西妥昔单抗的递增，自第3剂量水平起设置队列，每队列至少3例。Part 2为三线及以上RAS突变结直肠癌的扩展，队列2A为单药，队列2B为联合西妥昔。主要终点为DLT、MTD、安全性和耐受性，次要终点为PK、ORR、DCR和PFS。

图片来源：阿诺医药官网

在笔者看来，采用CEACAM5抗体偶联pan-RAS(ON)分子胶、再额外联合西妥昔单抗这一设计有一定的优势：EGFR阻断由裸抗体完成，RAS载荷经CEACAM5递送，理论上可避免把载荷带入EGFR高表达的皮肤和黏膜，即在保留肿瘤选择性的同时，联合西妥昔单抗阻断EGFR信号通路。

结语

从RAS抑制剂到RAS ADC，要解决的是同一个问题：在不牺牲疗效的前提下，尽量减少药物对正常上皮组织的作用。阿诺医药选择CEACAM5，押注肿瘤与正常组织之间更大的表达差异，以及正常上皮中抗原位置带来的屏障，EGFR阻断则通过联用西妥昔单抗“外加”；而和黄医药、劲方医药选择EGFR，把EGFR阻断“内置”进同一个分子，由抗体兼顾递送与酪氨酸激酶受体信号阻断，且EGFR表达的瘤种范围理论上更广，代价是EGFR在皮肤和消化道上皮中分布广泛。两条路线各有取舍，现阶段还无法分出高下。

目前支撑这些判断的证据大多来自临床前：AN4035的CDX和PDX模型数据亮眼；GFS784的Ⅰ期尚在筹备中；HMPL-A830虽已于9月24日在中国完成首例给药，药物的具体结构设计及临床前数据仍未公开。真正的检验要看人体数据，阿诺医药预计AN4035的初步临床数据在2027年下半年公布。届时需要关注：皮疹、口腔炎、腹泻的发生率相比pan-RAS(ON)分子胶daraxonrasib是否确有下降；联用西妥昔的队列相比单药队列，疗效有没有可以辨认的增量，皮肤毒性会不会叠加。

RAS靶向治疗正从“打得中”走向“打得准”，ADC是其中一种回答。它能否成立，取决于Ⅰ期里那几项安全性数字。

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