IDSA 2026年版

耐药革兰阴性菌感染治疗指南

中文版（6）

来源：临床用药评价公众号

美国感染病学会（IDSA）致力于提供关于抗微生物药物耐药（AMR）感染管理的及时、循证指导。本版更新的 IDSA AMR 指导文件为治疗由产超广谱 β-内酰胺酶肠杆菌目细菌（ESBL-E）、产 AmpC β-内酰胺酶肠杆菌目细菌（AmpC-E）、碳青霉烯耐药肠杆菌目细菌（CRE）、难治性耐药铜绿假单胞菌（DTR P. aeruginosa）、碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）和嗜麦芽窄食单胞菌引起的感染提供了治疗建议。本更新版本（2026年版）取代 IDSA AMR 治疗指南的早期版本（2024年版及以前版本）。

第四节：

难治性耐药铜绿假单胞菌（DTR P. aeruginosa）

多重耐药（MDR）铜绿假单胞菌定义为对通常预期敏感的三类抗生素中的至少一种抗生素不敏感的铜绿假单胞菌，包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、氟喹诺酮类和氨基糖苷类（临床用药评价公众号注：即对三类或三类以上抗菌药物中的每一类抗菌药物中的至少一种药物不敏感）。难治性耐药（DTR）定义为分离株对所有以下药物均表现出不敏感性：氨曲南、头孢吡肟、头孢他啶、环丙沙星、亚胺培南、左氧氟沙星、美罗培南和哌拉西林-他唑巴坦。

MDR 和 DTR 铜绿假单胞菌通常通过多种耐药机制的相互作用而产生。这些机制包括外膜孔蛋白（如OprD）表达降低、铜绿假单胞菌来源的头孢菌素酶（PDC）酶（通常称为假单胞菌 AmpC 酶）产生增加或氨基酸替换、外排泵（如 MexAB-OprM）上调、PBP 靶标突变、ESBLs（如 blaOXA-10）的存在，以及偶尔（在美国罕见）的碳青霉烯酶（如 VIM）。

目前在美国有四种可能对DTR P. aeruginosa 具有活性的 β-内酰胺类药物。这些药物包括头孢德罗、头孢他啶-阿维巴坦、头孢洛生-他唑巴坦和亚胺培南-瑞来巴坦。专家组鼓励临床微生物学实验室在临床培养物中鉴定出DTR P. aeruginosa 分离株时，对这四种药物进行 AST，因为四种药物对 DTR P. aeruginosa 的活性存在差异。本指南针对DTR P. aeruginosa 感染的治疗建议假定首选或备选药物的体外活性已得到证实。

问题4.1：治疗 MDR P. aeruginosa 引起的感染的首选抗生素是什么？

建议方案：①当铜绿假单胞菌分离株对传统非碳青霉烯类β-内酰胺药物（即氨曲南、头孢吡肟、头孢他啶、哌拉西林-他唑巴坦）和碳青霉烯类均敏感时，前者优于碳青霉烯治疗。②对于由对任何碳青霉烯类不敏感但对传统β-内酰胺类药物敏感的铜绿假单胞菌分离株引起的感染，也建议使用高剂量和延长输注的传统非碳青霉烯类 β-内酰胺类药物。③对于感染对碳青霉烯类耐药但对传统β-内酰胺类敏感的铜绿假单胞菌分离株的危重患者或感染源控制不佳的患者，使用铜绿假单胞菌测试敏感的新型β-内酰胺类药物（如头孢德罗、头孢他啶-阿维巴坦、头孢洛生-他唑巴坦、亚胺培南-瑞来巴坦）也是合理的治疗方法。

理由：

一般而言，当铜绿假单胞菌分离株表现出对传统抗假单胞菌β-内酰胺类药物（如氨曲南、头孢吡肟、头孢他啶、哌拉西林-他唑巴坦）或氟喹诺酮类（如环丙沙星、左氧氟沙星）的体外敏感性时，专家组倾向于选择这些类别中的药物而非碳青霉烯治疗，目的是将碳青霉烯活性保留用于未来由日益耐药微生物引起的感染。值得注意的是，与其他传统抗假单胞菌β-内酰胺类药物相比，碳青霉烯用于铜绿假单胞菌感染与治疗期间更高的耐药性出现可能性相关，且无相应的临床结局改善。

传统β-内酰胺类药物对铜绿假单胞菌的MIC 分布通常高于肠杆菌目细菌。例如，野生型铜绿假单胞菌分离株对头孢吡肟和头孢他啶的MIC 分布均延伸至 8 µg/mL，对哌拉西林-他唑巴坦延伸至 16/4 µg/mL。相比之下，野生型大肠埃希菌分离株表现出显著较低的MIC 值，对头孢吡肟、头孢他啶和哌拉西林-他唑巴坦分别延伸至 0.125 µg/mL、1 µg/mL 和 8/4 µg/mL。

鉴于即使是野生型铜绿假单胞菌分离株的β-内酰胺 MICs 也相对较高，可能需要延长输注以最大化给药间隔内游离药物浓度超过 MIC 的比例，这是 β-内酰胺疗效和临床成功的关键决定因素。与这些 PK/PD 原则一致，临床数据表明，与传统输注（例如 30 分钟）相比，延长β-内酰胺输注（例如 3-4 小时）治疗铜绿假单胞菌感染可改善患者结局。

对碳青霉烯类（例如亚胺培南或美罗培南MICs ≥4 µg/mL）不敏感但对其他传统抗假单胞菌 β-内酰胺类药物敏感的铜绿假单胞菌分离株至少占碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌分离株的 40%。这种耐药表型最常见归因于 OprD 孔蛋白的表达降低或改变，该孔蛋白介导碳青霉烯类穿过铜绿假单胞菌外膜进入周质空间。

迄今为止，为确定由保留对传统β-内酰胺类（如头孢吡肟）敏感性的碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌分离株引起感染的最佳治疗策略，比较有效性数据有限，最佳方法尚不清楚。在这种情况下，专家组的首选策略是使用高剂量、延长输注方案（例如，头孢吡肟2g IV q8h，输注≥3 小时）给予微生物敏感的传统β-内酰胺类药物，以优化药物暴露（见表1，中文版 IDSA 2026：耐药革兰阴性菌感染治疗指南）。

另一种治疗策略是使用新型β-内酰胺类药物（例如头孢德罗、头孢他啶-阿维巴坦、头孢洛生-他唑巴坦、亚胺培南-瑞来巴坦）。虽然专家组倾向于将其活性保留用于未来的AMR 感染，但对于危重患者或存在持续性、未控制的感染源（例如大的腹腔脓肿）的患者，考虑使用这些药物是合理的。

无论选择何种抗生素，都应密切监测铜绿假单胞菌感染患者的临床反应，因为该微生物在抗生素暴露期间通过基因表达的突变和适应性变化具有显著的耐药性发展能力。在一项对767 次铜绿假单胞菌菌血症发作的评估中，30 天内耐药性出现频率如下：头孢他啶（12%）、亚胺培南（27%）、美罗培南（15%）和哌拉西林-他唑巴坦（8%）。因此，鼓励临床医生对从同一患者随后获得的铜绿假单胞菌分离株重复进行AST，以指导持续的治疗决策。

问题4.2：治疗 DTR P. aeruginosa 引起的复杂性 UTI（cUTI）的首选抗生素是什么？

建议方案：头孢德罗、头孢他啶-阿维巴坦、头孢洛生-他唑巴坦和亚胺培南-瑞来巴坦（按字母顺序列出，无优先顺序）是治疗DTR P. aeruginosa 引起的 cUTI 的首选治疗选择。每日一次的阿米卡星或妥布霉素是治疗DTR P. aeruginosa cUTI 的备选药物。

理由：

头孢德罗、头孢他啶-阿维巴坦、头孢洛生-他唑巴坦和亚胺培南-瑞来巴坦是治疗DTR P. aeruginosa 引起的 cUTI 的首选疗法，得到临床试验（证明与标准对照方案相比非劣效性）的支持。现有数据不足以优先建议其中一种药物。然而，鉴于头孢德罗与其他新型抗假单胞菌β-内酰胺类药物相比，对 NDM 产生的肠杆菌目和铜绿假单胞菌以外的非发酵糖革兰阴性菌具有独特活性，应考虑将其保留用于这些其他 AMR 感染。产碳青霉烯酶的铜绿假单胞菌分离株引起的 cUTI 的治疗考虑在问题 4.4 中讨论。

每日一次的阿米卡星或妥布霉素是治疗DTR P. aeruginosa cUTI 的备选药物。尽管预期有效，因为它们能达到高的肾实质浓度，但应仔细考虑与持续时间相关的肾毒性。考虑到氨基糖苷类药物在肾皮质中作用持续时间长且每日一次给药方便，将其用于完成治疗疗程是有用的（表1，补充材料）。值得注意的是，普拉佐米星对铜绿假单胞菌的体外活性与阿米卡星相当或略差；它对该菌种没有比传统氨基糖苷类药物更好的活性。CLSI 和 FDA 均无普拉佐米星对铜绿假单胞菌的折点（见表2，中文版 IDSA 2026：耐药革兰阴性菌感染治疗指南）。

DTR P. aeruginosa 引起的 uUTI 极为罕见。如果确诊，潜在治疗选择包括单剂量的阿米卡星或妥布霉素（问题1.1，IDSA 2026版：产超广谱 β-内酰胺酶肠杆菌目细菌(ESBL-E)感染治疗指南）、头孢德罗、头孢他啶-阿维巴坦、头孢洛生-他唑巴坦、亚胺培南-瑞来巴坦或黏菌素，关于头孢德罗的注意事项与cUTI 所述相同。重要的是，黏菌素（而非多黏菌素 B）从其无活性前体药物黏菌素甲磺酸钠在尿路内转化为活性形式，这使得黏菌素（而非多黏菌素B）成为 uUTI 的潜在治疗选择。

问题4.3：治疗 DTR P. aeruginosa 引起的尿路外感染的首选抗生素是什么？

建议方案：头孢他啶-阿维巴坦、头孢洛生-他唑巴坦和亚胺培南-瑞来巴坦是治疗DTR P. aeruginosa 引起的尿路外感染的首选药物。其中，头孢洛生-他唑巴坦是治疗DTR P. aeruginosa 肺炎的首选。头孢德罗是治疗DTR P. aeruginosa 引起的尿路外感染的备选方案。

理由：

头孢他啶-阿维巴坦、头孢洛生-他唑巴坦和亚胺培南-瑞来巴坦是DTR P. aeruginosa 的首选疗法，而头孢德罗被建议作为备选方案。没有直接比较这些药物的临床试验。然而，临床试验已确定头孢他啶-阿维巴坦、头孢洛生-他唑巴坦和亚胺培南-瑞来巴坦与肺炎（铜绿假单胞菌是常见病原体）的良好临床结局相关。尽管这些试验纳入的DTR P. aeruginosa 患者很少，但观察性研究一致表明，与替代方案（通常由多黏菌素、氨基糖苷类和/或碳青霉烯类组合组成）相比，这些新型药物治疗 MDR 或 DTR P. aeruginosa 感染可改善患者结局。

相比之下，尚未发现头孢德罗对AMR P. aeruginosa 感染优于替代药物。在一项随机临床试验的亚组分析中，包括22 名碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌感染患者，头孢德罗和替代（主要是多黏菌素为基础）治疗组的生存率均为82%。同样，在另一项比较头孢德罗与传统治疗的随机试验中，16 名碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌菌血症患者的亚组在每组中的 30 天生存率均为 75%，其中替代组主要由多黏菌素为基础的组合组成。评估头孢德罗治疗DTR P. aeruginosa 感染的观察性数据正在出现；然而，这些研究通常受限于样本量小和缺乏对照组，限制了其告知相对有效性的能力。因此，当首选β-内酰胺类药物无效或不耐受时，专家组建议将头孢德罗作为治疗DTR P. aeruginosa 引起的尿路外感染的备选方案。

几项观察性研究比较了接受头孢他啶-阿维巴坦与头孢洛生-他唑巴坦治疗 DTR P. aeruginosa 感染的患者的结局。这些研究均未发现 30 天生存率存在差异。然而，观察到临床结局的一些差异。最大的研究包括 MDR P. aeruginosa 肺炎或菌血症患者，报告了接受头孢他啶-阿维巴坦治疗肺炎的患者（51% [89/175]）与接受头孢洛生-他唑巴坦（63% [110/175]）相比临床成功率较低。在整个队列中，头孢他啶-阿维巴坦也与较高的 30 天复发感染风险相关（21% [44/210] 对 15% [31/210]）。另一项观察性研究报告了头孢他啶-阿维巴坦（18% [21/117]）与头孢洛生-他唑巴坦（8% [6/80]）相比更高的复发肺炎率。尽管这些研究是观察性的，且“临床成功率”是一个比死亡率更具主观性的终点，特别是对于非发酵糖革兰阴性菌和肺炎，但头孢他啶-阿维巴坦和头孢洛生-他唑巴坦之间的 PK/PD 差异可能解释这些发现。头孢洛生在肺炎患者中达到的上皮衬液浓度为血浆浓度的50%，并在100% 的给药间隔内超过 4 μg/mL（即头孢洛生敏感性折点）。相比之下，头孢他啶和阿维巴坦达到的上皮衬液浓度约为血浆水平的30%，鉴于头孢他啶-阿维巴坦依赖于两种组分均达到足够暴露才能对 DTR P. aeruginosa 具有活性，这可能不是最佳的。

DTR P. aeruginosa 分离株对亚胺培南-瑞来巴坦的敏感性可能低于头孢洛生-他唑巴坦和头孢他啶-阿维巴坦。此外，亚胺培南-瑞来巴坦的临床结局数据较少。在一项包括63 名 MDR P. aeruginosa 感染患者的观察性研究中，30 天生存率约为 80%。尽管未包含对照组，但生存率与队列研究中头孢他啶-阿维巴坦和头孢洛生-他唑巴坦观察到的相似。基于现有临床结局数据，头孢他啶-阿维巴坦、头孢洛生-他唑巴坦和亚胺培南-瑞来巴坦均被认为是治疗DTR P. aeruginosa 感染的首选药物。然而，专家组成员在治疗 DTR P. aeruginosa 肺炎时更倾向于头孢洛生-他唑巴坦。

问题4.4：DTR P. aeruginosa 产生的碳青霉烯酶的鉴定如何影响治疗选择？

建议方案：尽管碳青霉烯酶产生目前在美国铜绿假单胞菌临床分离株中不常见，但碳青霉烯酶鉴定具有重要的治疗意义。对于KPC 产生的铜绿假单胞菌引起的感染，头孢德罗、头孢他啶-阿维巴坦和亚胺培南-瑞来巴坦是首选治疗选择。头孢德罗是治疗产NDM、VIM 或 IMP 碳青霉烯酶（统称为 MBLs）的铜绿假单胞菌引起的感染的首选药物。

理由：

碳青霉烯酶产生是美国铜绿假单胞菌分离株中碳青霉烯耐药的不常见机制。相比之下，碳青霉烯酶（最常见的是KPC 或 VIM 碳青霉烯酶）在世界其他地区[包括拉丁美洲（约69%）、亚洲（57%）和南欧（50%）]的相当一部分碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌分离株中被鉴定。随着全球化进程和国际旅行的增加，美国产碳青霉烯酶铜绿假单胞菌的流行率可能会上升。这一威胁的临床相关性在2022-2023 年爆发的产 VIM 和 GES 的铜绿假单胞菌疫情中得到强调，该疫情与受污染的人工泪液有关，导致美国 81 例感染，17% 的病例永久性视力丧失，5% 死亡。

除碳青霉烯酶外，其他β-内酰胺酶——如 GES、越南超广谱 β-内酰胺酶（VEB）和假单胞菌扩展耐药（PER）酶——在美国仍然罕见，但可能赋予对多种 β-内酰胺类药物（包括新型 β-内酰胺类）的 MICs 升高。值得注意的是，一些 GES 等位基因（例如 GES-5）具有碳青霉烯酶活性，而其他等位基因（例如 GES-1）则没有。尽管新兴的分子技术可以检测临床标本中的 blaGES、blaVEB 和 blaPER 基因，但这些检测在常规临床微生物学实践中不常使用。相比之下，几种 FDA 批准的复合检测可用于检测 KPC、VIM、IMP、NDM 和 OXA-48 碳青霉烯酶，包括来自血培养和呼吸道标本。因此，碳青霉烯酶基因结果通常先于新型β-内酰胺类药物的 AST 结果可用，这突出了理解碳青霉烯酶鉴定应如何指导抗生素决策的重要性。

当在铜绿假单胞菌分离株中鉴定出blaKPC 基因时，不建议使用头孢洛生-他唑巴坦，因为他唑巴坦不抑制 KPC 酶。虽然头孢德罗、头孢他啶-阿维巴坦和亚胺培南-瑞来巴坦对KPC 产生的肠杆菌目细菌的体外效力已得到充分证实，但表征这些药物对 KPC 产生的铜绿假单胞菌分离株活性的数据有限。尽管阿维巴坦和瑞来巴坦在体外抑制KPC，但一项包括 44 株 KPC 产生的铜绿假单胞菌分离株的研究发现，21 株（48%）对头孢他啶-阿维巴坦耐药，32 株（75%）对亚胺培南-瑞来巴坦耐药。对于产KPC 铜绿假单胞菌感染，在头孢德罗、头孢他啶-阿维巴坦和亚胺培南-瑞来巴坦之间的选择应基于AST 结果。

当鉴定出NDM、VIM 或 IMP（即 MBLs）时，不建议使用头孢他啶-阿维巴坦、头孢洛生-他唑巴坦和亚胺培南-瑞来巴坦，因为这些β-内酰胺酶抑制剂均无抗 MBL 活性。当 DTR P. aeruginosa 分离株的碳青霉烯酶检测结果不可用时，对头孢他啶-阿维巴坦、头孢洛生-他唑巴坦和亚胺培南-瑞来巴坦的同时耐药应引起对MBL 产生的怀疑，其中 VIM 是美国铜绿假单胞菌产生的最常见碳青霉烯酶。头孢德罗是治疗产MBL 铜绿假单胞菌的首选药物，尽管临床结局数据仍然有限。令人担忧的是，正在报道产MBL 的头孢德罗耐药铜绿假单胞菌分离株，使得没有剩余的活性β-内酰胺选择。重要的是，碳青霉烯酶基因的鉴定并不免除药敏试验的需要，仍应进行首选药物的 AST。

尽管氨曲南-阿维巴坦通常对产 MBL 肠杆菌目细菌具有活性，但这种组合对产 MBL 铜绿假单胞菌的活性有限；CLSI 和 FDA 均无药敏折点。虽然阿维巴坦可能减少 PDC 酶对氨曲南的水解，但活性外排（例如 MexAB-OprM）限制了氨曲南在其 PBP3 靶标处达到足够的细胞内浓度。将头孢他啶加入氨曲南-阿维巴坦可增加这种组合对产 MBL 铜绿假单胞菌的体外活性，但支持头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南的临床数据仍然局限于小型病例系列。专家组不建议将氨曲南-阿维巴坦用于产 MBL 铜绿假单胞菌；仅在耐药性妨碍使用头孢德罗时，才建议使用头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南。

问题4.5：使用新型 β-内酰胺类药物治疗 DTR P. aeruginosa 感染时，DTR P. aeruginosa 对这些药物产生耐药性的可能性有多大？

建议方案：治疗期间出现耐药性是所有用于治疗铜绿假单胞菌感染的β-内酰胺类药物关注的问题。现有数据表明，使用新型 β-内酰胺类药物治疗期间，约 20% 的分离株会出现治疗中出现的耐药性。

理由：

目前在美国可用的四种对DTR P. aeruginosa 具有活性的 β-内酰胺类药物（即头孢德罗、头孢他啶-阿维巴坦、头孢洛生-他唑巴坦和亚胺培南-瑞来巴坦）的活性可能性因药物而异。在2019-2021 年从美国各地收集的 167 株 DTR P. aeruginosa 分离株中，敏感性比例为：头孢他啶-阿维巴坦 50%，头孢洛生-他唑巴坦 74%，亚胺培南-瑞来巴坦 37%；未评估头孢德罗。在另一项2020-2023 年收集的 154 株 DTR 分离株的研究中，头孢德罗、头孢他啶-阿维巴坦、头孢洛生-他唑巴坦和亚胺培南-瑞来巴坦的敏感性分别为99%、61%、71% 和 62%。在监测研究中，头孢德罗通常对MDR 和 DTR P. aeruginosa 具有最高的体外活性可能性。

与所有用于铜绿假单胞菌感染的抗生素一样，使用新型β-内酰胺类药物治疗会增加后续分离株不再敏感的可能性。耐药性的出现已在头孢他啶-阿维巴坦和头孢洛生-他唑巴坦中得到最广泛的研究，反映了它们在临床实践中相对于头孢德罗和亚胺培南-瑞来巴坦的更频繁使用。

对于头孢他啶-阿维巴坦，耐药性最常见的是通过染色体 PDCs 中的氨基酸替换产生，特别是在 ω 环内或附近；也偶尔发现PBP3 对头孢他啶的亲和力降低。头孢洛生-他唑巴坦治疗期间出现的耐药机制与头孢他啶-阿维巴坦观察到的非常相似，这与它们共有的头孢菌素核心结构一致。尽管头孢洛生含有R2 侧链修饰，可增强对 PDCs 的稳定性并改善 PBP 结合，但头孢他啶-阿维巴坦和头孢洛生-他唑巴坦之间的交叉耐药性超过 50%。据报道，在头孢他啶-阿维巴坦或头孢洛生-他唑巴坦治疗期间，约 24% 的 DTR P. aeruginosa 感染会出现不敏感性。

头孢德罗是一种铁载体-头孢菌素，它通过模拟铁结合铁载体利用铜绿假单胞菌的铁获取系统，使其能够通过 TonB 依赖性受体而非传统孔蛋白进入细菌细胞。一旦进入周质空间，头孢德罗抑制PBPs，特别是 PBP3，破坏细胞壁合成。因此，该通路组分的突变可赋予头孢德罗耐药性，PBP3 的修饰也可赋予头孢德罗耐药性。此外，缺乏β-内酰胺酶抑制剂使得头孢德罗易受PDC 和其他 β-内酰胺酶过度表达或结构修饰介导的耐药机制影响。鉴于头孢菌素之间共有的结构特征，在暴露于头孢他啶-阿维巴坦或头孢洛生-他唑巴坦后，约 15% 的铜绿假单胞菌分离株中观察到头孢德罗 MICs 的增加。相比之下，有限的数据表明，在治疗期间，不到 10% 的铜绿假单胞菌分离株会产生头孢德罗耐药性。

对亚胺培南-瑞来巴坦的耐药性最常通过OprD 孔蛋白的缺失或修饰和/或外排泵（如 MexAB-OprM 或 MexEF-OprN）的过度表达产生。OprD 改变减少亚胺培南摄取，而瑞来巴坦虽然能保护亚胺培南免受PDC 酶的影响，但仍易受外排影响。在两项包括 50 名接受亚胺培南-瑞来巴坦治疗的铜绿假单胞菌感染患者的临床试验中，未观察到亚胺培南-瑞来巴坦耐药性的出现。然而，在两项包括46 名患者的观察性研究中，约 24% 的患者出现了治疗中出现的亚胺培南-瑞来巴坦不敏感性。

尽管估计值将继续演变，但治疗期间出现耐药性仍然是所有四种新型β-内酰胺类药物关注的问题，支持对治疗期间培养物中回收的分离株或对再次出现疑似DTR P. aeruginosa 感染症状的患者重复进行 AST。

问题4.6：联合抗生素治疗在治疗 DTR P. aeruginosa 引起的感染中的作用是什么？

建议方案：如果已证实对头孢德罗、头孢他啶-阿维巴坦、头孢洛生-他唑巴坦或亚胺培南-瑞来巴坦的体外敏感性，不建议对DTR P. aeruginosa 引起的感染进行联合抗生素治疗。

理由：

尽管经验性联合治疗（例如，在新型β-内酰胺基础上加用妥布霉素）对于增加有 DTR P. aeruginosa 感染风险患者的初始覆盖可能性可能是合理的，但现有数据不支持在确认对β-内酰胺类药物敏感后继续联合治疗。具体而言，与β-内酰胺单药治疗相比，联合治疗未被证明能改善临床结局，并且与更高的抗生素相关不良事件风险相关。此外，缺乏表明联合治疗可防止耐药性出现的临床数据。

尚无临床试验比较新型β-内酰胺类药物的单药治疗与联合治疗。观察性研究未发现联合治疗有生存获益。考虑到氨基糖苷类和多黏菌素的已知毒性，以及缺乏明确的临床获益，当有活性β-内酰胺类药物可用时，专家组不建议常规对 DTR P. aeruginosa 感染使用联合治疗。

当没有β-内酰胺类药物表现出体外活性时，可考虑将妥布霉素（如果敏感）与新型 β-内酰胺联合使用，优先选择 MIC 最接近其敏感性折点的 β-内酰胺。例如，如果头孢他啶-阿维巴坦和头孢洛生-他唑巴坦的 MICs 均为 >128/4 µg/mL，而亚胺培南-瑞来巴坦的MIC 为 4/4 µg/mL（中介），则优先选择亚胺培南-瑞来巴坦联合妥布霉素。支持这种策略改善结局的数据缺乏。值得注意的是，由于达到与杀菌活性相关的药效学暴露的概率不理想，不建议将氨基糖苷类单药治疗用于尿路外的DTR P. aeruginosa 感染。

如果妥布霉素敏感性未得到证实，可考虑将多黏菌素B 与新型 β-内酰胺联合使用。对于尿路外感染，多黏菌素B 优于黏菌素，因为它以活性形式给药，能达到更可靠的血浆浓度，并且可能与较低的肾毒性风险相关。

问题4.7：雾化抗生素在治疗 DTR P. aeruginosa 肺炎中的作用是什么？

建议方案：当已证实对活性全身性β-内酰胺药物体外敏感时，专家组不建议常规使用雾化抗生素治疗 DTR P. aeruginosa 引起的肺炎。

理由：

三项临床试验评估了成人革兰阴性菌肺炎患者辅助性雾化抗生素治疗与安慰剂的比较，所有参与者均允许接受伴随的全身性抗生素。这些研究包括100 名患者（34% 为铜绿假单胞菌）的雾化黏菌素；142 名患者（22% 为铜绿假单胞菌）的雾化阿米卡星/磷霉素；以及508 名患者（32% 为铜绿假单胞菌）的雾化阿米卡星。这些试验均未在总体研究人群或耐药病原体感染亚组中证明对临床有意义结局（包括生存率）的改善。

多项系统评价和荟萃分析进一步分析了来自临床试验和观察性研究的证据，评估了辅助性吸入抗生素治疗肺炎（包括MDR P. aeruginosa 引起的感染，但不包括DTR P. aeruginosa）的效果。均未发现辅助性吸入抗生素有生存获益；一些发现临床反应有适度改善。

尽管PK/PD 模型表明雾化抗生素可以达到高的上皮衬液浓度，但几个因素可能限制了雾化抗生素的临床有效性。这些因素包括对实变肺实质的渗透不足和感染气道内药物分布不均，这可能无法维持持续的杀菌活性。这种局限性可能部分反映了肠外制剂的超说明书使用以及通过未专门针对肺部药物输送优化的雾化装置（如喷射雾化器）进行输送。因此，专业学会关于使用辅助性吸入抗生素的建议仍然不一致。

鉴于缺乏生存获益，专家组不支持常规使用辅助性雾化抗生素治疗DTR P. aeruginosa 引起的肺炎。然而，在没有新型β-内酰胺类药物对铜绿假单胞菌表现出体外活性且患者对全身治疗临床反应欠佳的情况下，选择性辅助使用（例如妥布霉素、阿米卡星、黏菌素甲磺酸钠）是合理的。在这种情况下，应考虑支气管收缩、喉部损伤和过敏性肺炎等不良事件。

（未完待续）