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10月2日 17:22 · 阅读约 9 分钟
药创新· CN精选49分
新药出海卡在半路，不少企业败在"凭感觉定剂量"
新药出海卡在半路，不少企业败在“凭感觉定剂量”上——采访瑞宁康生物王亚宁博士
发布于 2026/10/2 17:22:00（北京时间）
摘要
药创新访谈瑞宁康生物王亚宁博士，指出新药能否顺利获批出海不仅取决于分子本身，更在于剂量选择的精准度。文章以上海张江药谷大会为背景，探讨剂量设定不当已成为制约国产新药出海的常见问题，强调了临床剂量优化在注册申报中的关键地位。
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dose selection是IND/NDA申报的核心科学问题，直接影响临床试验成败与审评结论。此文对从事剂量探索、首次人体试验及海外注册的业务团队有实操参考意义，建议在立项阶段即引入PK/PD建模思维。
正文
新药出海，卡住企业的不仅仅是分子好坏，也要看剂量选得精不精准。撰文丨刘鼎
一款新药能否顺利获批，顺利出海，不仅仅取决于分子本身的好坏，也取决于剂量选得是否精准。值此上海张江药谷大会暨上海生物医药产业周期间，包括“药创新”在内的多家媒体联合采访了上海瑞宁康生物医药科技发展有限公司创始人、前FDA临床定量药理审评部部长王亚宁博士。采访中，王亚宁博士讲述了一个行业内并不陌生、却常被低估的命题：定量药理学，正在成为中国创新药出海路上一道隐形而重要的加速器。瑞宁康生物创始人王亚宁
“在新药研发的过程当中，当分子结构固定下来以后，唯一还能优化的就是剂量。”这是王亚宁在采访中反复强调的一句话。从临床前动物实验、Ⅰ期健康人到Ⅱ期、Ⅲ期患者，新药研发的每一步，本质上都是在为同一个问题寻找答案：多大的剂量，才能在安全性和疗效之间找到最优平衡点？定量药理学，正是围绕这个问题建立起来的分析学科。它对已有的PK/PD（药代动力学/药效动力学）数据、暴露-反应关系进行建模和挖掘，从而对下一步该探索什么剂量做出量化预测，优化试验设计。“定量药理学本身虽然偶尔可以取代一些冗余的临床试验，但是其主要目的应该是对已有数据进行最高效的分析总结，从而优化下一步的临床试验设计，提高每个阶段试验的成功率。”王亚宁博士解释道。他用一个业内经典的案例说明了这门学科的价值：一款用于降脂的siRNA药物（英克司兰钠），在Ⅱ期临床研究ORION-1（NCT02597127）中只研究过单次给药和间隔三个月共两次给药的方案，从未真正试验过“半年一次”的用法。但企业通过对Ⅱ期临床试验数据的定量药理分析，从已有信息中推导出：即便半年给药一次，也能把血脂控制在理想区间。这个预测最终在Ⅲ期临床中被验证，药物也因此以半年一针的给药方式顺利获批。“这些信息其实已经包含在现有数据里，只是需要用比较高级的定量方法提炼出来。”王亚宁博士补充道。这也是为什么，王亚宁并不认同“定量药理学是biotech的非必需品”这种看法。他坦言，这类专业人才本就稀缺，很多早期小规模公司选择通过外包CRO来解决，而非自建团队，这本身也是一种更高效经济的资源配置方式，“国外公司也是这样慢慢成长起来的，这不是中国公司独有的问题”。但资源有限，不代表可以跳过这一步：一旦剂量选择缺乏扎实的暴露-反应证据支撑，企业很可能要在更晚、代价更高的阶段为此“补作业”。FDA的演变：从“经验定剂量”到“基于模型的剂量选择”在FDA工作的近20年里，王亚宁见证了“FDA定量药理学审评部”这个部门从无到有、再到成为行业标配的过程。“当年没有这个部门的时候，药物也能获批，但很多药物的剂量不是最优，企业上市后还要再做上市后的剂量优化试验。”王亚宁博士说道。而随着定量药理审评逐渐成熟，“是否已经用定量药理的方法分析了数据、设计了下一步试验”，已经变成FDA审评中一个标准化的追问。反观国内，他直言中国药企目前的定量药理学能力并没有想象中落后，CDE（药品审评中心）反馈本身也在倒逼企业补上这一课，即便药企内部没有定量药理学相关的专业团队，市场上也不乏成熟的CRO（合同研究组织）可以承接。但一个结构性的现实差距仍然存在，据王亚宁博士估计，中国临床药理和定量药理领域的药监人员配置，不足FDA的二十分之一，工作量却同样繁重。这意味着，中国创新药企在准备全球申报材料时，很难完全依赖监管方的“兜底式提醒”，而必须自己提前把功课做扎实。国内药企最常见的现实操作是：剂量递增和剂量扩展做完后，就直接凭“耐受性可以、看着有效”的最大耐受剂量（MTD）作为Ⅱ期推荐剂量（RP2D），并直接原封不动地将RP2D带入Ⅲ期临床试验，不做进一步的剂量探索，就被套用到多个不同的适应症。而不是用暴露-反应模型证明这就是疗效与安全性的最优平衡点，而这正是FDA近年通过“Project Optimus”重点整顿的问题。王亚宁指出，这种做法是否可行，其实高度依赖适应症本身——有些疾病领域，比如部分抗感染、抗病毒药物，甚至临床前的体外实验和动物数据就足以支撑Ⅲ期剂量的确定；但对于大多数疾病，尤其是需要在患者身上逐步摸索安全窗口的领域，“经验定剂量”往往会在后期审评中暴露代价，甚至要求企业事后补充试验。当一家中国药企手握主要在中国人群完成的临床数据、希望走向全球申报时，另一重挑战随之而来：外推性能否成立。这不仅关乎剂量选择本身是否有充分依据，也涉及人群代表性和终点设置能否被海外监管方认可。这类桥接分析并非临门一脚就能补上的工作，而需要企业在早期立项阶段就纳入整体设计考量。尤其在当前地缘政治影响FDA对中国数据认可的情况下，企业更要关注FDA最新关于中国数据的政策走向。谈到定量药理学最能体现价值的极端场景，王亚宁提到了自己参与过的阿杜卡玛单抗审批。这款阿尔茨海默病药物的两项Ⅲ期临床试验EMERGE研究（NCT02484547）和ENGAGE研究（NCT02477800），这两项研究都是随机、双盲、安慰剂对照的全球多中心临床试验，纳入年龄在50至85岁之间，符合阿尔茨海默病（AD）所致轻度认知障碍（MCI）临床标准或轻度AD痴呆患者，且通过PET视觉评估已确认存在淀粉样病理改变，两项试验的主要终点为78周时CDR-SB（临床痴呆评定量表-总分）较基线时的变化。但EMERGE研究中78周CDR-SB较基线变化值高剂量（紫色）组显著低于安慰剂组（灰色）、而ENGAGE研究中三条曲线全程走势高度接近，到78周时未见任何显著性标记。按照传统的统计学方法，这样的结果本应导致药物无法获批上市。但通过引入患者个体血药浓度数据，审评团队发现了一个关键现象：即便在失败的ENGAGE研究中，随着血药浓度升高，疗效也呈现出改善趋势。暴露-反应分析表明，阿杜卡玛单抗单抗可有效延缓疾病进展的恶化，在给药间隔内时间平均血药浓度、CDR-SB随时间变化的曲线斜率之间存在暴露-反应关系，尽管301研究（ENGAGE研究）中的药物效应幅度较小。终点指标ADAS-Cog13（阿尔茨海默病评估量表-认知分量表，13项版本）和ADCS-ADL-MCI（阿尔茨海默病合作研究组-日常生活活动能力量表，轻度认知障碍版）也表现出类似趋势。这一额外的信息，最终帮助监管做出了不同于传统统计框架下的判断。“我在FDA将近20年的职业生涯里，如果要排名，这是排在第一位的案例。”王亚宁博士说道。不过王亚宁博士也坦言，这类“力挽狂澜”式的案例并不是他所期待的常态。“我更希望的是，企业在早期就通过定量药理把剂量选对、人群选对、试验设计做好，Ⅲ期临床试验完成后数据简单清晰，让监管能够容易地做决策，这是最理想的状态。”一旦走到需要靠定量药理“挽救”数据的地步，不仅意味着此前的开发策略存在缺口，也意味着企业要花费额外的沟通成本，去说服监管方接受一套并不简单直观的分析逻辑。正是基于对两条行业趋势的判断：1）中国创新药企在定量药理学应用上仍有提升空间；2）国内监管审评的标准正在与国际接轨，王亚宁博士在2024年创办了瑞宁康，希望把自己在FDA积累的审评经验，转化为帮助国内药企优化临床开发和申报策略的服务能力。在他经手的项目中，能够通过扎实的定量药理学分析、从而在审评中避免重大挫折的案例并不少见。他强调的核心逻辑始终如一：定量药理团队的介入时机越早，能够优化的空间就越大，理想状态是从项目立项之初就融入定量药理分析，而不是等到试验数据出来后再做“事后补救”。这也是为什么，他并不建议企业把定量药理学视为可以延后的可选项，而是应该在早期就纳入整体研发规划，通过合理的剂量选择、人群设计和试验安排，减少后期被监管方要求补充试验、甚至推倒重来的风险。面对现金流紧张的biotech，王亚宁的说服逻辑并不复杂：这不是一笔额外的、可有可无的支出，而是一种能够降低整体研发不确定性、提升申报效率的投资。一个没有做好定量药理分析的项目，看似省下了早期投入，但一旦在后期审评中被要求补充试验，无论是时间成本还是资金成本，都会远高于早期投入的规模。作为本次张江药谷大会的核心议题之一，中国创新药加速出海的趋势已成共识。而在王亚宁博士看来，定量药理学在这条路上扮演的角色，未来两三年只会变得更加重要。一方面，随着越来越多中国创新药试图凭借主要在中国人群完成的数据申请全球注册，如何证明这些数据在剂量选择、人群代表性和终点设置上具备足够的外推性，将成为绕不开的门槛问题；另一方面，随着CDE在新方法试点、模型引导药物研发等领域逐步与国际接轨，定量药理学作为一种成熟的分析框架，其标准化程度和被监管认可的程度也会持续提升。从审评一线到创业前沿，王亚宁的判断始终围绕着同一个朴素的逻辑：新药研发唯一还能持续优化的变量是剂量，而定量药理学，正是把这个变量做到最优解的科学方法。对于正在加速走向全球市场的中国创新药企而言，这道曾经隐形的门槛,或许正在变成可以主动应用的加速器。
