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10月10日 17:30 · 阅读约 12 分钟

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FDA批准第二款三抗进入临床，三靶点联用策略解析

第二款“三抗”获FDA临床许可，三条免疫通路为何要装进一个分子

发布于 2026/10/10 17:30:00（北京时间）

临床试验监管监管动态涉华 ★★★★☆

摘要

2026年10月，FDA授予汉康生技HCB-3临床试验许可，使其成为第二款进入临床阶段的三特异性抗体。当前三抗研发聚焦三条免疫通路整合，通过单一分子扩大肿瘤抗原覆盖或叠加共刺激信号以突破双抗疗效瓶颈，反映肿瘤免疫治疗向多靶点协同演进的技术趋势。

AI 主编 · 推荐理由推荐理由

关注HCB-3后续临床数据对三靶点协同机制与安全窗口的验证结果；管线布局三抗的企业需重点评估抗原覆盖广度与共刺激强度的平衡设计，避免盲目堆叠靶点导致毒性累积。

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正文

双特异性抗体之后，制药界正在把第三个特异性装进同一个分子。但三个特异性用来做什么，各家的答案并不一样：有人用它扩大肿瘤抗原覆盖，有人用它叠加共刺激信号，也有人像汉康生技最新获FDA临床许可的HCB-303那样，把三条免疫抑制通路的解除整合进一个分子。当分子形式渐趋同质，设计思路的分化才是这一轮三特异性药物竞争真正的看点。

撰文丨KV324

10月5日，HanchorBio（汉康生技）宣布，FDA已许可其人源化三特异性融合蛋白HCB-303的新药临床试验申请，公司将启动针对晚期、复发或难治性实体瘤的I期首次人体试验。HCB-303由其Fc-Based Designer Biologics（FBDB）平台开发，同时作用于SIRPα/CD47、PD-L1/PD-1和TIGIT/PVR三条免疫调节通路，是HanchorBio第二个进入临床阶段的三特异性免疫治疗项目。

三特异性药物的分子形式包括抗体和Fc融合蛋白，其设计也呈现出不同方向：有些围绕肿瘤抗原和CD3展开，有些加入共刺激信号，有些则尝试将多个免疫检查点或涉及不同免疫细胞的调节机制整合到同一个分子中。HCB-303属于后者。与肿瘤抗原×CD3配对的T细胞衔接设计不同，它把解除不同免疫抑制的功能整合到一个分子中。

HCB-303的差异化，在于把三种免疫机制放进同一个分子

HCB-303以抗体Fc区为骨架，整合工程化SIRPα、抗PD-L1单链可变片段和TIGIT来源模块。其中，抗PD-L1模块属于抗体片段，另外两个结合模块来自受体的胞外结构域，因此它的分子类型应称为三特异性Fc融合蛋白。

图1. HCB-303作用机制示意图。（AI辅助绘制）

SIRPα/CD47通路主要调节巨噬细胞的吞噬行为。巨噬细胞属于先天免疫系统，能够识别并吞噬异常细胞，但这一过程同时受到促进和抑制信号的调节。CD47是广泛表达于正常细胞表面、具有自我保护作用的膜蛋白，肿瘤细胞也可以利用它逃避免疫清除。当肿瘤细胞表面的CD47与巨噬细胞上的信号调节蛋白α（SIRPα）结合后，会向巨噬细胞传递“不要吞噬”的抑制信号。HCB-303中的工程化SIRPα模块通过结合肿瘤细胞上的CD47，阻止其与巨噬细胞自身的SIRPα结合，从而解除这道吞噬屏障，为巨噬细胞清除肿瘤细胞创造条件（图1）。

PD-L1/PD-1通路主要调节适应性免疫中的T细胞反应。T细胞识别肿瘤抗原后，可以通过释放细胞毒性分子等方式杀伤肿瘤细胞，但肿瘤细胞表面的程序性死亡配体1（PD-L1）与T细胞上的程序性死亡受体1（PD-1）结合后，会削弱T细胞的活化和效应功能。这条通路原本有助于限制过度免疫反应，却也被肿瘤利用来压制抗肿瘤免疫。HCB-303中的抗PD-L1单链可变片段（scFv）模块通过占据PD-L1，阻断其与PD-1的相互作用，帮助解除T细胞受到的抑制（图1）。

TIGIT/PVR通路则进一步涉及T细胞和自然杀伤（NK）细胞的功能。TIGIT是一种抑制性受体，可表达于T细胞和NK细胞表面；其主要配体为PVR（脊髓灰质炎病毒受体），也称CD155，可在多种肿瘤细胞上表达。两者结合后，会抑制这些免疫细胞的活化和杀伤功能。NK细胞属于先天免疫系统，其识别异常细胞的方式与T细胞不同，可以补充T细胞介导的肿瘤清除。HCB-303采用TIGIT来源的配体捕获模块，直接结合肿瘤细胞上的PVR（CD155）等配体，减少其与免疫细胞表面TIGIT的结合（图1）。按汉康生技的设计思路，这种“配体陷阱”不同于直接阻断TIGIT受体的抗体，还有望保住T细胞和NK细胞表面的共刺激分子CD226，在削弱抑制信号的同时留住激活信号。

但这种设计也提高了开发难度。CD47、PD-L1和PVR在组织分布、表达水平和靶点占位需求上并不相同，三个模块却必须共享同一套药代动力学。与联合用药相比，单分子整合将三个模块固定在同一给药体系中，也失去了分别调整各组分剂量、给药间隔或单独停用某一组分的灵活性。因此，模块间的活性配比同样是决定治疗窗的重要因素。

三特异性药物的不同方向：从扩大抗原覆盖到整合多种机制

三特异性药物并不天然意味着三种机制。三个结合特异性可以承担不同的功能，也可以共同服务于同一个药理过程。

扩大抗原覆盖的典型设计是BCMA×GPRC5D×CD3。强生的ramantamig和信达生物的IBI3003都采用这一组合。BCMA和GPRC5D负责识别多发性骨髓瘤细胞，CD3负责募集T细胞。相比BCMA×CD3或GPRC5D×CD3双抗，增加第二个肿瘤抗原主要是为了扩大肿瘤细胞覆盖、提高多价结合，并降低单一抗原下调或丢失带来的逃逸风险。三个特异性最终仍然服务于同一件事，即让T细胞更稳定地识别并杀伤肿瘤细胞。

另一些三特异性药物则将功能不同的模块结合起来，分别干预肿瘤免疫中的多个限制环节。这类设计既见于抗体，也见于Fc融合蛋白。

HanchorBio此前进入临床的HCB-301同样采用三特异性Fc融合蛋白形式，保留SIRPα和抗PD-L1模块，但第三个模块采用转化生长因子β（TGF-β）捕获结构，因而同时干预SIRPα/CD47、PD-L1/PD-1和TGF-β。与HCB-303相比，其第三种功能侧重于TGF-β介导的免疫抑制和基质屏障，将干预范围延伸至肿瘤微环境。

2026年9月公布的早期临床数据包括29例患者，其中21例可评价患者中有8例达到疾病稳定，疾病控制率为38.1%，最长疾病控制超过四个月。患者既往接受系统治疗的中位线数为四线。这些结果提供了初步疾病控制信号，但安全性仍处于探索阶段，研究已根据血液学及输注相关事件调整方案、加强监测并优化剂量管理。

基石药业开发的CS2009是一款三特异性抗体，同时靶向PD-1、VEGF和CTLA-4，分别干预效应T细胞抑制、肿瘤血管生成及T细胞启动与免疫调节。截至2026年8月，其全球I/II期研究已累计入组超过300例患者。I期剂量递增研究的118例患者中，未观察到剂量限制性毒性，最大耐受剂量未达到，3级及以上治疗相关不良事件发生率为24.6%。疗效方面，一线非小细胞肺癌、PD-L1肿瘤比例评分≥1%的47例患者接受单药治疗后，客观缓解率为61.7%；后线软组织肉瘤和非透明细胞肾细胞癌患者中，也分别有5/13例和3/7例获得客观缓解。项目计划于2026年底启动首批全球III期研究，但现有结果仍来自非随机研究，尚不能确定这一组合相较现有治疗的获益幅度。

赛诺菲的SAR443216则在T细胞衔接机制中加入了共刺激功能。它是一款三特异性T细胞衔接器（T-cell engager，TCE），同时结合HER2、CD3和CD28：HER2负责肿瘤定位，CD3建立T细胞与肿瘤细胞之间的接触，CD28进一步提供共刺激，三个模块分别完成“识别-募集-激活”。与扩大抗原覆盖的设计相比，其第三个特异性用于增强T细胞活化，但各模块仍围绕T细胞定向杀伤展开。

但SAR443216的首次人体研究也显示了这种思路的限制。40例HER2表达实体瘤患者中，50%出现细胞因子释放综合征，研究观察到明显T细胞活化和炎症细胞因子释放，提示药物产生了免疫活化作用；但没有患者达到客观缓解，两个给药队列的疾病控制率约为35%。这一结果说明，观察到免疫活化并不足以确认抗肿瘤疗效，现有研究也无法单独判断CD28模块带来的获益或风险。

SOA101又提供了另一种组合方式。它是一款基于单域抗体的三特异性T细胞衔接器，同时靶向PD-L1、HLA-G和CD3。PD-L1和HLA-G分别对应不同的免疫抑制机制，CD3则负责T细胞重新定向，因此一个分子同时承担双重免疫抑制解除和T细胞募集功能。与普通肿瘤抗原×CD3双抗相比，这种设计的重点在于将T细胞募集与免疫抑制解除结合起来，同时改变T细胞所处的免疫抑制环境。目前SOA101已经进入I/IIa期，尚处于早期临床验证阶段。

总结

多机制整合所指向的，是免疫治疗中一类长期存在的局限：解除某条抑制通路后，患者仍可能无法获得足够的抗肿瘤反应。免疫细胞能否接近肿瘤、能否识别并杀伤肿瘤，以及受到的抑制能否解除，往往共同决定治疗结果。只改善其中一个环节，其他障碍仍可能使治疗失效。这也使部分单药疗效有限的靶点具有了新的研究意义：它们在组合中的作用，可能是为另一种机制创造发挥效应的条件。对这些三特异性项目而言，真正的看点在于能否由此扩大可治疗的肿瘤范围，让既往治疗后进展的患者获得新的选择。

参考文献：

1.HanchorBio Announces U.S. FDA Clearance of IND Application for HCB303, a Next-Generation Trispecific Immunotherapy. HanchorBio. 2026-10-05.

2.2025年度年报. 汉康生技. 2026-04-30.

3.Ramantamig (JNJ-79635322), a novel T-cell-engaging trispecific antibody targeting BCMA, GPRC5D, and CD3, in multiple myeloma models. Blood. 2026-02-19;147(8):834-847.

4.Innovent Announces IBI3003 (GPRC5D/BCMA/CD3 Trispecific Antibody) Receives Fast Track Designation from the U.S. FDA for Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. Innovent Biologics. 2026-01-26.

5.HanchorBio Earns Dual KSMO/FACO 2026 Recognition for HCB101 and HCB301. HanchorBio. 2026-09-07.

6.ASCO 2026 | CStone Presents Updated Clinical Data for CS2009 (PD-1/VEGF/CTLA-4 Trispecific Antibody), Reinforcing Triple-Target Synergy and Delivering Strong Proof-of-Concept. CStone Pharmaceuticals. 2026-06-01.

7.CStone 2026 Interim Results: Accelerating Pipeline 2.0 Execution and Sustained Global Commercial Momentum. CStone Pharmaceuticals. 2026-08-27.

8.Phase 1/1b open-label, first-in-human study of HER2×CD3×CD28 trispecific T-cell engager (SAR443216) in participants with R/R HER2-expressing solid tumors. Journal for ImmunoTherapy of Cancer. 2026-09-07.

9.A phase I/IIa dose-escalation, dose-optimization, and dose-expansion study to evaluate the safety and preliminary efficacy of tri-specific antibody (SOA101) in subjects with advanced solid tumors. Journal of Clinical Oncology. 2026-05-27.

END

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