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创新药临床研究的真正瓶颈，或许不是“有没有方案”，而是“能不能落地”。撰文丨魏欣然
2025年，我国生物医药临床研究进入了快速扩容期。数据显示，全年登记的临床试验达到5200余项，新药临床试验达到近3000项，同比增长18%。其中，一类创新药临床试验占新药试验的72%以上，细胞与基因治疗药物临床试验达到149项，同比增长接近30%。数字增长背后，是我国生物医药创新从“研发数量”向“临床价值”的加速迈进。而与此同时，临床研究资源分布不均、患者招募效率不足、医院内部协同不畅、临床前证据与人体疗效之间存在落差等问题，也越来越成为创新药从实验室走向患者必须要面对的现实困境。“最容易影响实际进展的，不一定是一个单独的环节。”在复旦大学附属浦东医院肿瘤中心PI、杜克大学医学院兼职教授、哈佛大学医学院全球临床研究学者鲍旭辉博士看来，创新药从研究方案走向临床应用，其真正缺少的往往并非某一个审批节点的支持，而是一套能够把科研、伦理、医疗、管理等环节真正链接起来的完备体系。近日，在第五届生物医药产业链发展大会（BIC China）上，《医学界·药创新》就“创新药如何跨越临床转化‘最后一公里’”这个问题，与鲍旭辉博士开展了一次深度对话。5200多项临床试验背后，真正的“最后一公里”仍在于体系协同过去10年里，我国临床研究能力快速增长，但“研究做出来”与“患者用得上”之间，仍存在一段需要被打通的距离。鲍旭辉博士将这段距离概括为“最后一公里”。在他看来，这并不只是CMC、伦理审批或患者招募中的某一个环节，而是从研究方案具备实施条件，到项目稳定入组与规范执行，再到最终形成可及治疗的一个完整系统转换过程。尤其对于细胞与基因治疗等复杂疗法，一个项目进入临床后，需要医疗、伦理、科研、管理等多个部门的共同参与。“单独每个环节其实都做得不错，但是为什么整个协同体系难以发挥作用？”鲍旭辉博士解释道，“它可能是一个接口问题。”在他看来，科学性审查、伦理审查、临床实施等就像是一条管道上的不同接口，即使每个环节只出现“一毫米的偏差”，最终都可能影响整个项目的走向。“在我看来，‘最后一公里’并非许多人认为的某个单独环节，而是由很多小的环节组成的一个流程规范化的体系。”鲍旭辉博士认为，只有把这些环节真正链接起来，才能让创新药最终惠及更多患者。因此，临床研究能力的下一阶段竞争，或许不再只是“谁拥有更多项目”，而是谁能够更迅速地建立起更稳定、更高效、更合规的临床研究体系。动物模型“治愈”不等于患者获益，临床前证据链还需仔细审视从实验室走向人体，是创新药研发过程中最难跨越的鸿沟之一，而动物实验尤其如此。例如，一个在小鼠甚至灵长类动物中表现优异的候选疗法，进入人体后可能依然面临疗效不足或者安全性问题。鲍旭辉博士并不主张简单否定动物实验。在他看来，动物实验已经发展多年，其存在拥有充分的合理性。然而，他也强调，在进行动物实验之前，研究者必须首先回答一个问题：这个实验模型到底有多接近真实的患者？“我们在前期研究中需要考虑到，最后回归到临床时，究竟面对着什么样的患者，在怎么样的条件下，能够使其获益最大、风险最小。”鲍旭辉博士谈道。以肿瘤研究为例，部分动物模型中的肿瘤状态与临床患者之间存在明显差异。实验动物可能是未经治疗、背景相对单一的naive模型，而真实世界中的肿瘤患者，往往已经接受过一线、二线甚至多线治疗，两者面对的生物学环境完全不同。对于细胞治疗，这种“从模型回到患者”的思路则更为重要。在细胞治疗研究领域，研究者可能通过检测细胞进入人体后的扩增效率、表型变化等指标判断疗法是否产生作用。但是，对于实体瘤而言，细胞在血液中扩增，并不意味着它一定能够进入肿瘤内部，即便进入肿瘤内部，也还需要进一步判断能否真正实现有效的肿瘤杀伤作用。因此，在鲍旭辉博士看来，评价一种新疗法不能只看动物实验是否“漂亮”，而是要看整个证据链是否完整。同时，肿瘤异质性也必须被纳入考虑：同一个肿瘤内部，不同区域的靶点表达水平可能存在明显差异，动物模型中高度统一的靶点表达，并不能简单复制到患者体内。这也是他看待类器官、AI等新型临床前研究工具的基本态度：不是简单地用新工具替代旧工具，而是让研究模型更加接近真实临床状况，让不同证据组建起更完整的链条。近半数资源集中在北京、上海，临床研究仍需扩大“网络”如果说临床前研究面对的是“模型与真实患者之间的距离”，那么临床研究阶段要面对的，则是“资源与患者之间的距离”。2025年，我国新药临床试验达到近3000项，细胞与基因治疗药物临床试验达到149项，但临床试验组长单位仍高度集中在少数发达地区：北京约占27.4%，上海约占18.6%，两地相加占比接近一半。而更核心的问题在于高质量临床研究能力的结构性不均衡。鲍旭辉博士指出，部分头部团队正在承担大量项目，而另一些已经具备患者资源和研究条件的医院，却因为研究团队成熟度、声誉、基础设施等因素，还不能够充分承接这些临床研究。这种结构不平衡，在肿瘤领域尤为明显。随着肿瘤领域新药数量的快速增加，同一个突变、同一种疾病亚型可能对应多个临床试验，部分中心甚至会出现多个项目竞争同一批患者的情况。与此同时，其他地区部分具备条件的医院却存在研究资源闲置的问题。鲍旭辉博士认为，解决的办法并不只是增加更多研究机构，而是可以考虑建立更大的临床研究网络。“要扩大优质临床研究的网络，培养更多成熟的PI和研究团队，然后通过区域协作更好地实现资源调配。”他曾与美国同行交流临床研究患者招募机制。在哈佛医学院及其附属医院体系中，患者进入核心医疗系统后，系统会根据其疾病情况匹配潜在的临床研究，再由主诊医生协助联系研究PI进行进一步评估。这种模式又能够从核心医院向波士顿地区、马萨诸塞州乃至美国更广泛的区域辐射。对比我国的发展模式，鲍旭辉博士认为，我国的紧密型医联体、医共体单位，未来也可以成为助力临床研究网络进一步下沉的基础设施。但网络的建设并不是把医院简单连接起来便结束了。基层医生是否了解有哪些正在进行的临床研究？如何完成患者转介？如何让患者信任并参与临床研究？谁来承担额外的工作？这些都是亟待解决的实际问题。“发展不可能一蹴而就。”鲍旭辉博士介绍道，美国临床研究的相关体系从二战前后便开始建设，已然经历了近百年积累。未来，中国也可以通过政策、法律法规以及医教研协同，逐步探索形成适合自身国情的临床研究网络。临床研究网络建设之外，另一个更深层的问题是：谁来完成从临床问题到创新产品的转化？鲍旭辉博士将目光投向了“医生科学家”。在他看来，医生既要承担临床工作，又要开展科学研究，任务较为繁重。一个成熟的医生科学家体系，需要给青年医生人才提供长期支持、充足的时间以及一定的容错空间，让他们能够持续积累，而不是在有限的24小时里被迫不断切换身份。“让每个人都能发挥自己的特长之处，都能找到适合自己的成长路径，这个才是比较关键的。”但仅仅是给医生更多成长空间还不够，因为“转化不是单打独斗，而是需要体系化的支撑”。鲍旭辉博士谈道，真正的转化不能只靠某一个人完成，一个方案从idea到申请专利、获得知识产权保护、技术转移、企业对接再到产品开发，涉及到多个不同的专业环节。他以CAR-T领域的转化为例，指出，例如史蒂文·罗森伯格这样的顶尖PI背后往往拥有一支规模庞大的专业化转化团队在协同推进，“这些团队通过体系作战把各领域最强的人组合在一起，而不是要求一个人从头做到尾。”在鲍旭辉博士的设想中，临床研究、区域医疗网络、真实世界数据、AI与大数据分析以及专业化的技术转移体系绝非彼此孤立的模块。真实世界中庞大的患者数据可以帮助研究者优化入排标准，减少不必要的临床试验风险；区域协作可以让患者与研究项目更高效地实现匹配；一个专业的转化团队则能够把临床问题进一步推向产品开发和最终落地。对于创新药的转化而言，这或许也是“如何打通‘最后一公里’”最为朴素的答案：创新并不止于实验室里的一个发现，也不止于临床试验中的一个阳性结果。只有当证据、人才、医院、产业、监管以及患者之间真正形成链接，创新药的转化才能最终跨越从“被发现”到“被使用”的最后一步。本文根据访谈整理，文中所述均为鲍旭辉博士的个人观点，不代表相关单位的立场。
