HARMONi-2试验OS阳性：HR 0.73，mOS达30.8个月
HR 0.73之后：HARMONi-2开出了翠，但成色参差不齐
摘要
2026年9月初，HARMONi-2试验公布总生存期（OS）阳性结果；9月13日首次披露mOS为30.8个月 vs 对照组22.6个月，HR=0.73（95%CI 0.57–0.95，P=0.009），获益主要见于TPS≥50%患者群体。
AI 主编 · 推荐理由推荐理由
HARMONi-2是免疫治疗领域关键III期试验，OS阳性直接关系对应药物申报NDA的时间表与适应证选择。研发与注册团队需关注TPS≥50%人群数据支撑力及监管问询风险。
五维评分
正文
2026年9月初，HARMONi-2公布了OS阳性结果；9月13日首次公开 mOS 30.8 vs 22.6个月、HR 0.73（95%CI 0.57–0.95，P=0.009），以及 TPS≥50%、TPS 1–49%、鳞癌、非鳞癌等 OS 亚组结果；9月15日公布了完整 OS、亚组和延长随访安全性数据。
“依沃西开出翠了！” 这是很多业内人士的第一反应。只公布顶线结果的次日，相关股价大涨 11.45%，就是市场情绪的直接反映。
HARMONi-2是依沃西单抗（PD-1/VEGF双特异性抗体）在中国开展的随机、双盲III期研究，共纳入398例既往未接受晚期系统治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者；所有患者PD-L1 TPS≥1%，且无EGFR敏感突变或ALK易位，其中鳞癌181例、非鳞癌217例。[1] 因为研究对照组是全球PD-1领军药物帕博利珠单抗单药（俗称“K药”），自从2024年公布PFS顶线结果阳性，HARMONi-2就成为瞩目焦点，OS结果也备受期待。
然而，层层递进的数据披露逐渐让人冷静下来：终点结果“赢了K药”，能改写目前治疗指南的推荐结论，撼动临床策略格局吗？开出翠了，成色究竟如何？价值如何判断？还要多切几刀，细查分辨！
第一刀：PD-L1表达水平（TPS 1%–49%与≥50%）
第二刀：病理类型
第三刀：年龄组
让我们看看哪些是翠，哪些是絮，哪些“结果”其实还未分明。
TPS≥50%亚组共168例。依沃西组中位OS尚未达到（NR），K药组为23.2个月；HR=0.58（95%CI 0.38–0.89）。[2,3] 该亚组95%CI整体低于1，从这一描述性分析看，观察到了名义统计学显著的OS差异。
TPS 1%–49%亚组共230例，占研究人群57.8%。[1] 依沃西与K药的中位OS分别为28.5个月和22.1个月，超出对手6.4个月；HR=0.85（95%CI 0.61–1.18）。[2,3]HR点估计仍有利于依沃西，但95%CI跨1，因此该亚组目前未观察到统计学显著的OS差异，阳性不成立。
这里有一个绕不开的矛盾。
TPS 1%–49%是入组人数更多的亚组，帕博利珠单抗单药在这一人群中，从来不是、也不应该是全球指南下的临床首选。[8] KEYNOTE-042 的预设探索性分析显示，TPS 1%–49% 组中位 OS 13.4 个月 vs 化疗 12.1 个月，HR 0.92（0.77–1.11），未达统计学显著；[6]而该试验的主要终点分析还显示，在 TPS ≥1% 全人群中，帕博利珠单抗与化疗的无进展生存期没有显著差异。《新英格兰医学杂志》临床评述对此的结论相当直接：“不建议”给 PD-L1 TPS 1%–49% 患者一线使用帕博利珠单抗单药。[7]
于是形成一个耐人寻味的错位：在对照药物“最不该被单用”的那 57.8% 人群里，HR 是 0.85 且不显著；在对照药物“最应该被单用”的那 42.1% 人群里，HR 是 0.58 且极显著。
当然，反方也有话说：这项研究的设计初衷，本就是为“不愿或不能耐受化疗”的 PD-L1 阳性患者提供去化疗选项。[1,8]这个命题成立。但“为中国 TPS 1%–49% 的化疗不耐受者提供一个替代选项”是个候补，“PD-L1 阳性（占 NSCLC 约 60%）的新基石药物”是妥妥主力，怎能同日而语？
所以，PD-L1分层下的问题就两句总结：低表达人群里，HARMONi-2尚未与更主流的化免联合正面比较；且该亚组95% CI又跨1，未观察到统计学显著。
从国内晚期NSCLC的实际人群构成看，非鳞癌患者占据多数：一项在中国10家中心开展的研究显示，鳞癌占23.5%，非鳞组织学类型合计约76.5%。[4] 但HARMONi-2的入组人群对鳞癌进行了富集：鳞癌占 45.5%（181/398），非鳞仅 54.5%（217/398）。换句话说，非鳞人群既是真实世界中占比更高、临床意义重大的一类，也是这项研究入组人数更多的一侧。讨论非鳞NSCLC时，非鳞亚组自己的HR与95%CI才是最直接的证据。
HARMONi-2共纳入217例非鳞NSCLC患者。依沃西与K药的中位OS分别为33.6个月和25.6个月，数值上多8.0个月；HR=0.79（95%CI 0.55–1.14）。[2,3] 这意味着：非鳞亚组人群未达到统计学显著性，最多是“数值上看到有获益趋势”，但证据不足，不能宣称阳性。
鳞癌亚组则呈现出不同结果。该亚组共181例，依沃西与K药的中位OS分别为30.5个月和19.3个月，超出对手11.2个月；HR=0.65（95%CI 0.45–0.95）。[2,3] 95%CI未跨1，因此从这一描述性亚组结果看，观察到了名义统计学显著的OS差异。
总体过线，亚组不成立，不稀奇：样本量不够、事件数不足，都是亚组“不过线”的常见原因。但无论如何，这项研究中入组人数更多、现实中占比也更高的非鳞人群，反而没有获得明确的OS阳性证据。
图1 HARMONi-2第二次OS中期分析：总体及关键亚组HR[2,3]
HARMONi-2公布的年龄亚组分为<65岁和≥65岁两个年龄亚组。<65岁患者182例，依沃西与K药的中位OS分别为32.8个月和25.0个月，HR=0.75（95%CI 0.51–1.11）；≥65岁患者216例，中位OS分别为30.2个月和22.1个月，HR=0.72（95%CI 0.51–1.01）。[3]
两个年龄亚组的HR点估计都偏向依沃西，但95%CI均跨1。换句话说，无论<65岁还是≥65岁，现有亚组数据都还不足以单独证实OS获益。
HARMONi-2本身没有设置年龄上限，研究中最高纳入85岁患者；但公开结果并未单独给出≥75岁人群的数据，[1,3] 而临床中，年龄越大，肺癌患者越容易合并基础疾病，特别是心血管等慢病，处方需要格外慎重；而ESC 心脏肿瘤学指南明确指出，VEGF抑制剂相关高血压的风险在高龄、既往高血压或心血管疾病、吸烟、高脂血症、肥胖患者中更高。同时，VEGF 抑制还与心衰、心肌缺血以及急性动脉事件——包括心肌梗死、缺血性卒中和其他动脉血栓事件——相关。[9]
虽然HARMONi-2数据显示，血管相关不良事件的累积发生率明显升高，但研究方仍认为未出现新的安全性信号。[3]不过，由于研究未进行暴露校正分析，外界难以判断发生率升高究竟源于药物本身，还是更长的暴露时间。
既然说到安全性，要插播一段VEGF的“往事”：早期贝伐珠单抗在鳞癌患者中曾出现严重肺出血风险，此后鳞癌长期被排除在贝伐珠单抗适用人群之外。这个问题我们留待下一期文章详说。
图2 HARMONi-2第二次OS中期分析：总体及预设关键亚组OS结果
HARMONi-2就像一块刚切开的原石——HR 0.73证明确实开出了翠——总体OS优势确立无疑；但几个切面的成色参差不齐：TPS≥50%人群，冰种阳绿，稳赢K药；TPS 1%–49%和非鳞亚组有获益趋势，但阳性不成立；至于年龄分层，除尚未单独证实OS获益外，更高龄人群的安全性数据也仍有待进一步披露。至于那个幽玄不明的鳞癌，是凶，是吉，我们下篇文章一并分解。
参考资料
[1] Xiong A, et al. Ivonescimab versus pembrolizumab for PD-L1-positive non-small cell lung cancer (HARMONi-2): a randomised, double-blind, phase 3 study in China. Lancet. 2025;405(10481):839-849.
[2] 康方生物. 口头报告｜依沃西对比帕博利珠单抗一线治疗PD-L1阳性NSCLC的OS统计学显著阳性结果在WCLC 2026重磅发布（HARMONi-2研究）. 2026-09-15.
[3] Zhou C, Wang L, Xiong A, et al. Overall Survival Analysis From HARMONi-2: Ivonescimab vs Pembrolizumab as First-Line Treatment for PD-L1-Positive NSCLC. IASLC 2026 World Conference on Lung Cancer (WCLC 2026). Abstract OA14.01. 2026-09-15.
[4] Yang X, Jiang L, Jin Y, et al. PD-L1 Expression in Chinese Patients with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC): A Multi-Center Retrospective Observational Study. J Cancer. 2021;12(24):7390-7398. doi:10.7150/jca.63003.
[5] Summit Therapeutics. Q2 2026 Financial Results and Operational Progress. 2026-07-23.
[6] Mok TSK, Wu YL, Kudaba I, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1-expressing, locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial. Lancet. 2019;393(10183):1819-1830. doi:10.1016/S0140-6736(18)32409-7.
[7] Tsao AS. First-Line Pembrolizumab for Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer. NEJM Clinician (Journal Watch). 2019-04-16.
[8] Bazhenova L, Ismaila N, Durm G, et al. Therapy for Stage IV Non–Small Cell Lung Cancer Without Driver Alterations: ASCO Living Guideline, 2026.3.1. J Clin Oncol. 2026;44(18):e101-e112. doi:10.1200/JCO-26-00842.
[9] Lyon AR, López-Fernández T, Couch LS, et al. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS). Eur Heart J. 2022;43(41):4229-4361. doi:10.1093/eurheartj/ehac244.