IDSA 2026年版

耐药革兰阴性菌感染治疗指南

中文版（5）

来源：临床用药评价公众号

美国感染病学会（IDSA）致力于提供关于抗微生物药物耐药（AMR）感染管理的及时、循证指导。本版更新的 IDSA AMR 指导文件为治疗由产超广谱 β-内酰胺酶肠杆菌目细菌（ESBL-E）、产 AmpC β-内酰胺酶肠杆菌目细菌（AmpC-E）、碳青霉烯耐药肠杆菌目细菌（CRE）、难治性耐药铜绿假单胞菌（DTR P. aeruginosa）、碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）和嗜麦芽窄食单胞菌引起的感染提供了治疗建议。本更新版本（2026年版）取代 IDSA AMR 治疗指南的早期版本（2024年版及以前版本）。

第三节：

碳青霉烯耐药肠杆菌目细菌（CRE）

CRE 是对至少一种碳青霉烯类（即厄他培南、亚胺培南、美罗培南）耐药的肠杆菌目细菌，或产生碳青霉烯酶。某些肠杆菌目细菌，包括摩根菌属、变形杆菌属和普罗威登斯菌属，由于其青霉素结合蛋白（PBPs）的结构特征降低了抗生素的结合亲和力，而对亚胺培南表现出降低的敏感性。因此，对于这些物种，需要对至少一种亚胺培南以外的碳青霉烯类耐药才能分类为 CRE。

CRE 代表一个异质性群体，可大致分为非产碳青霉烯酶和产碳青霉烯酶。非产碳青霉烯酶的CRE 通常由非碳青霉烯酶 β-内酰胺酶基因（例如 blaCTX-M、ampC）的扩增，结合外膜孔蛋白缺失（例如大肠埃希菌或阴沟肠杆菌中的 OmpC/OmpF；肺炎克雷伯菌中的 OmpK35/OmpK36）引起。

产碳青霉烯酶的分离株占美国CRE 病例的 35%-83%，当 CRE 定义要求对美罗培南或亚胺培南耐药时，观察到更高的比例。美国产碳青霉烯酶肠杆菌目细菌的流行病学持续演变。虽然blaKPC 历史上最常在肺炎克雷伯菌分离株中鉴定，但 blaKPC 越来越多地在其他物种中检测到，包括阴沟肠杆菌和大肠埃希菌。自2021 年以来，观察到新德里金属-β-内酰胺酶产生的肠杆菌目细菌（NDM-E）显著增加，同时 OXA-48-like 产生菌（OXA-48-E）也在逐渐增加。KPC 和 OXA-48-like 酶是丝氨酸碳青霉烯酶，而 NDM、维罗纳整合子编码金属-β-内酰胺酶（VIM）和亚胺培南水解金属-β-内酰胺酶（IMP）统称为金属-β-内酰胺酶（MBL）碳青霉烯酶。这些酶类在催化机制上根本不同：丝氨酸β-内酰胺酶使用活性位点丝氨酸来水解 β-内酰胺，而 MBLs 依赖于催化位点的一个或两个锌离子，它们协调并激活水分子进行亲核攻击。

碳青霉烯酶家族，有时甚至是碳青霉烯酶家族内的特定变异体，在β-内酰胺底物谱和对 β-内酰胺酶抑制剂的抑制敏感性方面有所不同。因此，鉴定引起感染的微生物产生的特定碳青霉烯酶家族（例如 KPC）可优化治疗决策，最终改善患者结局。临床用药评价公众号：本指南针对CRE 感染的治疗建议假定首选或备选药物的体外活性已得到证实。

问题3.1：治疗 CRE 引起的非复杂性 UTI（uUTI）的首选抗生素是什么？

建议方案：氨基糖苷类（单次给药）、环丙沙星、左氧氟沙星、呋喃妥因或TMP-SMX 是治疗 CRE 引起的 uUTI 的首选治疗选择，认同 CRE 对这些药物中几种的敏感性可能较低。黏菌素、口服磷霉素（仅限大肠埃希菌）、吉泊达星或匹美西林是备选方案；CRE 对其中几种药物的敏感性也可能较低。几种静脉药物（例如氨曲南-阿维巴坦、头孢德罗、头孢他啶-阿维巴坦、磷霉素[优先用于大肠埃希菌]、亚胺培南-瑞来巴坦、美罗培南-法硼巴坦）可能有效，但建议保留其使用，以备其他选择因耐药性、可及性或耐受性而无法使用时使用。

理由：

由于uUTI 的治疗疗程相对较短，且药敏数据（特别是针对新型口服 uUTI 药物）可能不可用，CRE uUTI 的治疗通常在识别出碳青霉烯耐药之前开始并完成。因此，在评估疑似 uUTI 患者时，回顾既往尿培养结果对于确定是否需要经验性覆盖CRE 至关重要。虽然几种口服药物可能对CRE 保留活性，但敏感性率普遍较低，因此在经验性使用这些药物时需要密切的临床监测。作用机制、耐药模式和临床疗效的更全面讨论见问题1.1（IDSA 2026版：产超广谱 β-内酰胺酶肠杆菌目细菌(ESBL-E)感染治疗指南）。

鉴于氨基糖苷类药物的肾脏清除和高尿浓度（支持其在uUTI 中的临床疗效），单剂量氨基糖苷类是首选药物。美国监测数据表明 CRE 对氨基糖苷类的敏感性存在差异：阿米卡星（59%）、庆大霉素（47%）、普拉佐米星（97%）和妥布霉素（27%）。即使在 MICs 升高的情况下，理论上尿浓度可能超过耐药阈值并转化为临床成功。

基于良好的尿液药代动力学、临床试验数据和广泛的临床经验，环丙沙星、左氧氟沙星、呋喃妥因和TMP-SMX 也是首选药物。然而，现有数据表明，不到20% 的 CRE 分离株对氟喹诺酮类或 TMP-SMX 敏感，约 30% 对呋喃妥因敏感。

黏菌素从其无活性前体药物黏菌素甲磺酸钠在尿路内转化为活性形式，这使得黏菌素（而非主要通过非肾脏途径清除的多黏菌素B）成为uUTI 的备选方案。值得注意的是，CLSI 未定义黏菌素对肠杆菌目细菌的敏感折点；MICs ≤2 µg/mL 被归类为中介。鉴于尿中达到的高浓度，黏菌素预计仍对局限于尿路的感染有活性。在美国收集的117 株 CRE 分离株中，约 91% 的黏菌素 MICs 在中介范围内。尽管有这种潜在活性，但由于其毒性特征，黏菌素仅被建议作为CRE uUTI 的备选而非首选方案。即使治疗疗程相对较短，肾毒性风险也约为30%。

口服磷霉素是治疗碳青霉烯耐药大肠埃希菌引起的uUTI 的备选方案；由于临床试验数据显示其结局比呋喃妥因差，它不被视为首选药物。许多临床微生物学实验室不常规进行磷霉素药敏试验，且专门评估对碳青霉烯耐药大肠埃希菌活性的当代美国数据不可用。使用CLSI 口服磷霉素折点（与IV 折点不同；见表2），预计约 80% 的碳青霉烯耐药大肠埃希菌分离株对口服磷霉素敏感。

如问题1.1 所述，吉泊达星和匹美西林于2025 年FDA批准用于治疗uUTI。专门评估吉泊达星对 CRE 分离株活性的数据极为有限。然而，鉴于其通过不同于氟喹诺酮类的位点靶向细菌 DNA 旋转酶和拓扑异构酶 IV 的新型作用机制，预计它至少对一部分对氟喹诺酮类不敏感的 CRE 分离株保留活性。在一项包括约 600 种 AMR 尿路病原体（其中只有少数是碳青霉烯耐药的）的监测研究中，对吉泊达星的耐药性在不到 1% 的分离株中观察到。评估吉泊达星治疗 CRE 引起的 uUTI 的临床结局数据不可用。因此，吉泊达星被建议作为备选方案。

匹美西林与其他建议用于CRE uUTI 的口服药物不同，它是一种 β-内酰胺抗生素，作为微生物学活性化合物美西林的前体药物给药。在一组 CRE 分离株中，美西林对 174 株 KPC 产生菌的敏感性为 0%，对 1,094 株 NDM-E 为 71%，对 4,042 株 OXA-48-E 为 84%；对 2,349 株非产碳青霉烯酶 CRE 分离株的敏感性为 70%。另一组 105 株分子表征的 CRE 分离株显示对 NDM-E 和 OXA-48-E 的活性有限（<50%），对 KPC 产生的肠杆菌目细菌（KPC-E）无活性。小鼠 UTI 模型显示对 NDM-E 具有良好的体内活性。鉴于KPC 酶显然能够水解美西林，了解可能涉及的碳青霉烯酶机制应为考虑匹美西林提供信息。缺乏针对CRE 的临床结局数据。如果产生 KPC 的可能性低，它被建议作为 CRE 引起的 uUTI 的备选药物。

尽管几种静脉药物（例如氨曲南-阿维巴坦、头孢德罗、头孢他啶-阿维巴坦、磷霉素[特别是针对大肠埃希菌]、亚胺培南-瑞来巴坦、美罗培南-法硼巴坦）已显示出对引起 uUTI 的 CRE 具有体外活性和临床疗效，但专家组建议优先将这些药物保留用于侵袭性CRE 感染。

问题3.2：治疗 CRE 引起的肾盂肾炎或复杂性 UTI（cUTI）的首选抗生素/抗菌药物是什么？

建议方案：环丙沙星、左氧氟沙星和TMP-SMX 是治疗 CRE 引起的 cUTI 的首选治疗选择，认同 CRE 对这些药物的敏感性可能较低。几种静脉药物（例如氨曲南-阿维巴坦、头孢德罗、头孢他啶-阿维巴坦、亚胺培南-瑞来巴坦、美罗培南-法硼巴坦）也是首选方案，特别是在存在病情不稳定的情况下。IV 磷霉素（优先用于大肠埃希菌）和每日一次的氨基糖苷类（即阿米卡星、庆大霉素、普拉佐米星或妥布霉素）是治疗 CRE 引起的 cUTI 的备选药物。

理由：

鉴于总体活性可能性低，环丙沙星、左氧氟沙星或TMP-SMX 仅在证实敏感性后才被推荐为CRE 引起的 cUTI 的首选治疗选择（问题 3.1）。静脉药物，包括氨曲南-阿维巴坦、头孢德罗、头孢他啶-阿维巴坦、亚胺培南-瑞来巴坦和美罗培南-法硼巴坦，也是首选方案，特别是在病情不稳定的情况下，得到体外敏感性数据和临床试验证据（证明这些药物治疗UTI 不劣于替代方案）的支持。值得注意的是，各试验中纳入的 CRE 分离株比例较低。这些药物的选择应主要基于鉴定的特定碳青霉烯酶机制，以及AST 结果（问题3.4 至 3.6）。

IV 磷霉素是治疗表现出碳青霉烯耐药的cUTI（优选由大肠埃希菌引起的）的备选药物（问题1.2，IDSA 2026版：产超广谱 β-内酰胺酶肠杆菌目细菌(ESBL-E)感染治疗指南），仅在确认敏感性后使用，因为应用IV 磷霉素折点（见表2，中文版 IDSA 2026：耐药革兰阴性菌感染治疗指南（2））时，预计只有约50% 的分离株可能敏感。每日一次的氨基糖苷类（即阿米卡星、庆大霉素、普拉佐米星和妥布霉素）也是治疗CRE cUTI 的备选药物（问题 1.2）；它们对 CRE 分离株的活性可能性存在药物特异性差异（问题 3.1）。尽管预期有效，因为它们能达到高的肾实质浓度，但应仔细考虑与持续时间相关的肾毒性。考虑到氨基糖苷类药物在肾皮质中作用持续时间长且每日一次给药方便，将其用于完成治疗疗程是有用的（见表1，中文版 IDSA 2026：耐药革兰阴性菌感染治疗指南（2））。

问题3.3：治疗由非产碳青霉烯酶的 CRE 引起的侵袭性感染的首选抗生素是什么？

建议方案：对于由非产碳青霉烯酶但对美罗培南和亚胺培南敏感（MIC ≤ 1 µg/mL）但对厄他培南不敏感（MIC ≥ 1 µg/mL）的肠杆菌目分离株引起的侵袭性感染，建议使用延长输注的美罗培南或亚胺培南。在分离株对厄他培南不敏感但保留对美罗培南或亚胺培南（而非两者）的敏感性，且患者非危重并已达到充分感染源控制的情况下，可考虑通过延长输注使用有活性的碳青霉烯。对于由对任何碳青霉烯类均不敏感的非产碳青霉烯酶肠杆菌目引起的感染，首选治疗选择包括氨曲南-阿维巴坦、头孢他啶-阿维巴坦、亚胺培南-瑞来巴坦和美罗培南-法硼巴坦。头孢德罗、依拉环素和替加环素是备选方案。值得注意的是，四环素衍生物表现出快速组织分布，血清和尿浓度低，限制了其在菌血症和UTI 中的效用，并可能导致这些情况下的较差结局。

理由：

对于由非产碳青霉烯酶但对亚胺培南和美罗培南敏感（MIC ≤1 µg/mL）但对厄他培南耐药（MIC ≥1 µg/mL）的肠杆菌目分离株引起的感染，建议使用延长输注的亚胺培南或美罗培南。来自美国 CRE 分离株收集的监测数据表明，在 1,249 株表现出厄他培南耐药但保留对美罗培南和亚胺培南敏感性的分离株中，不到 3% 携带碳青霉烯酶基因。相反，此类分离株通常表现出非碳青霉烯酶 β-内酰胺酶基因（如 ESBLs 或窄谱 β-内酰胺酶）的扩增，通常伴有孔蛋白破坏，这已经减弱了厄他培南的活性。β-内酰胺酶产生的增加在理论上可能在治疗过程中损害亚胺培南或美罗培南的疗效。因此，当在这种情况下采用延长输注碳青霉烯治疗时，需要进行密切的临床监测。对于由具有这种表型的分离株引起的uUTI，标准输注亚胺培南或美罗培南可能是合理的替代方案。

在分离株为非产碳青霉烯酶且对一种碳青霉烯敏感但对另一种耐药（例如，对亚胺培南敏感但对美罗培南耐药，反之亦然）的情况下，指导最佳管理的证据有限。在这种情况下，治疗决策应根据患者特异性因素个体化。在危重患者或存在持续性感染源的情况下，可考虑使用新型β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂，因为抑制剂组分可能减轻继发于显著β-内酰胺酶（如 ESBL、CMY、OXA-1）表达的碳青霉烯水解。

对于非产碳青霉烯酶但对任何碳青霉烯均不敏感的分离株，新型β-内酰胺类药物是首选，包括氨曲南-阿维巴坦、头孢他啶-阿维巴坦、亚胺培南-瑞来巴坦和美罗培南-法硼巴坦，药物选择由 AST 结果指导。其中，专家组略倾向于头孢他啶-阿维巴坦和亚胺培南-瑞来巴坦，因为体外数据表明，在这种情况下，阿维巴坦和瑞来巴坦可能比法硼巴坦表现出更强的抑制活性。头孢德罗也可能对此类分离株表现出活性；然而，其缺乏伴用的β-内酰胺酶抑制剂，在 β-内酰胺酶高水平表达的情况下，其有效性存在理论上的担忧。因此，在这些情况下，头孢德罗被视为备选方案。

依拉环素和替加环素可作为不涉及血流或尿路的CRE 感染的备选方案（问题3.7）。其抗生素活性与碳青霉烯酶产生状态无关。

问题3.4：治疗 KPC 产生的肠杆菌目细菌（KPC-E）引起的侵袭性感染的首选抗生素是什么？

建议方案：头孢他啶-阿维巴坦、亚胺培南-瑞来巴坦和美罗培南-法硼巴坦是 KPC-E 感染的首选治疗选择。其中，据报道，使用头孢他啶-阿维巴坦治疗期间出现耐药性的比例约为 10%，而亚胺培南-瑞来巴坦和美罗培南-法硼巴坦则 <3%。氨曲南-阿维巴坦、头孢德罗、依拉环素和替加环素是备选方案，依拉环素和替加环素不建议用于涉及血流或尿路的感染。

理由：

KPC-E 感染的首选药物包括头孢他啶-阿维巴坦、亚胺培南-瑞来巴坦和美罗培南-法硼巴坦。虽然没有直接比较这些药物的临床试验，但与替代方案（通常以多黏菌素或氨基糖苷类为基础）相比，它们一直与改善的临床结局和显著降低的毒性相关。

美国监测数据表明，头孢他啶-阿维巴坦、亚胺培南-瑞来巴坦和美罗培南-法硼巴坦对 KPC-E 的活性均大于 95%。虽然三者都是首选方案，但专家组略倾向于美罗培南-法硼巴坦，其次是头孢他啶-阿维巴坦，然后是亚胺培南-瑞来巴坦。这一排名反映了综合观察性数据，表明与头孢他啶-阿维巴坦相比，美罗培南-法硼巴坦在数值上具有更有利的临床结局，以及更低的耐药性出现可能性，尽管这些差异通常无统计学意义。

在一项包括CRE 感染患者（约 73% KPC-E）的观察性研究中，头孢他啶-阿维巴坦组的 30 天生存率为 81%（85/105），美罗培南-法硼巴坦组为 88%（23/26）；临床治愈率分别为 62%（65/105）和 69%（18/26）。在复发感染患者中，接受头孢他啶-阿维巴坦治疗的患者中有 20%（3/15）出现耐药性，而接受美罗培南-法硼巴坦治疗的患者中没有（0/3）。在第二项观察性研究中，头孢他啶-阿维巴坦组的 30 天生存率为 73%（38/52），而美罗培南-法硼巴坦组为 81%（29/36）；接受美罗培南-法硼巴坦的患者在 72 小时时出现良好临床反应的几率约为两倍。未报告耐药性出现的估计值。在第三项针对 73 名侵袭性 KPC-E 感染患者的观察性研究中，两组之间的总生存率无差异；然而，在 90 天内复发感染的患者中，接受头孢他啶-阿维巴坦治疗的患者中有 12%（2/17）出现耐药性，而接受美罗培南-法硼巴坦治疗的患者中没有（0/7）。未报告临床治愈率。

缺乏评估亚胺培南-瑞来巴坦与头孢他啶-阿维巴坦或美罗培南-法硼巴坦治疗 KPC-E 感染的比较临床数据。在一项包括 6 名侵袭性KPC-E 感染患者的非对照观察性研究中，所有患者均存活并达到临床治愈。然而，在一项针对亚胺培南不敏感肠杆菌目感染的临床试验中，接受亚胺培南-瑞来巴坦治疗的患者中仅有40%（2/5）出现良好的临床反应。尽管样本量排除了明确的结论，但这些试验结果值得谨慎。然而，亚胺培南-瑞来巴坦对KPC-E 分离株的体外活性、亚胺培南的广泛临床经验以及瑞来巴坦的抑制潜力共同支持亚胺培南-瑞来巴坦对KPC-E 感染的临床疗效预期。

头孢他啶-阿维巴坦、亚胺培南-瑞来巴坦和美罗培南-法硼巴坦的一个共同弱点是 blaKPC 的扩增，这会增加酶表达和水解能力，从而减弱 β-内酰胺活性。据报道，头孢他啶-阿维巴坦治疗期间出现耐药性的比例约为 10%。主要机制涉及 KPC Ω 环内或其附近的替换，较少见的是 AmpC 酶的改变。这些改变重塑活性位点，增强头孢他啶水解，同时减少阿维巴坦结合。值得注意的是，头孢他啶-阿维巴坦耐药的 KPC 变异体通常表现出碳青霉烯 MICs 的附带减少，有时可恢复体外碳青霉烯敏感性；这种表型逆转的临床意义尚不清楚。相比之下，亚胺培南-瑞来巴坦或美罗培南-法硼巴坦治疗期间的耐药性报告率 <3%，主要以外膜通透性降低（例如，肺炎克雷伯菌中 ompK35 和 ompK36 孔蛋白基因的破坏）为介导。

氨曲南-阿维巴坦和头孢德罗是KPC-E 感染的备选药物。两者对KPC-E 分离株的体外活性均大于 95%。支持氨曲南-阿维巴坦治疗 KPC-E 感染的临床数据非常有限。在一项比较头孢德罗与替代方案（主要是多黏菌素为基础的治疗）的临床试验的亚组分析中，KPC-E 亚组中头孢德罗组的生存率为78%（7/9），而替代治疗组为 79%（11/14）。

依拉环素和替加环素是KPC-E 感染的额外备选方案，但不涉及血流或尿路，尽管临床数据有限（问题3.7）。其活性与碳青霉烯酶的存在或类型无关。

问题3.5：治疗 NDM 产生的肠杆菌目细菌（NDM-E）引起的侵袭性感染的首选抗生素是什么？

建议方案：氨曲南-阿维巴坦和头孢德罗是NDM-E 感染的首选治疗选择。如果氨曲南-阿维巴坦不可用，头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南是备选方案。依拉环素和替加环素是不涉及血流或尿路感染的备选方案。

理由：

氨曲南-阿维巴坦和头孢德罗是治疗NDM-E 引起的感染的首选药物。NDM 酶属于更广泛的 MBL 酶类别，水解除氨曲南外的所有传统 β-内酰胺抗生素。尽管氨曲南对 NDM 水解稳定，但它仍然容易被 NDM-E 分离株共生的丝氨酸β-内酰胺酶（如 ESBLs、AmpCs、OXA 型酶）水解。阿维巴坦抑制这些丝氨酸 β-内酰胺酶，从而保护氨曲南免受酶降解，并使其能够到达其主要靶标 PBP3。值得注意的是，KPC-E 的首选药物对 NDM-E 无效，因为阿维巴坦、瑞来巴坦和法硼巴坦均不抑制NDM。

使用CLSI 敏感性折点 ≤4/4 µg/mL（表2），监测数据表明超过 95% 的 NDM-E 分离株对氨曲南-阿维巴坦敏感。氨曲南-阿维巴坦的建议负荷剂量和后续维持剂量得到了群体 PK/PD 模型（纳入联合药效学目标：氨曲南 ≥60% fT>MIC，阿维巴坦 ≥50% fT>2.5 µg/mL）以及动物模型数据的支持（表 1）。

氨曲南-阿维巴坦的临床结局数据仍然有限，主要来自两项试验的亚组分析。在一项包含 6 名 NDM-E 感染患者的亚组分析中，接受氨曲南-阿维巴坦治疗的患者临床治愈率为 33%（2/6），而美罗培南组为 0%（0/1）；28 天生存率分别为 83%（5/6）和 100%（1/1）。在第二项包含 11 名 NDM-E 感染患者的临床试验中，接受氨曲南-阿维巴坦治疗的患者临床治愈率为 44%（4/9），而接受替代治疗（多黏菌素或氨基糖苷类为基础方案）的患者为 0%（0/2）；28 天生存率分别为 89%（8/9）和 50%（1/2）。

当氨曲南-阿维巴坦不可用时，头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南是合理的替代方案。虽然没有直接的临床比较，但现有数据并未明确显示一种方案优于另一种。有人假设，头孢他啶对额外PBPs（PBP1a、PBP1b、PBP2）的任何残留活性——超出头孢他啶对 PBP3 的主要亲和力——可能增强超越单用氨曲南的杀菌效果，但这尚未得到证实。在一项包括 102 名 MBL 产生的血流感染（82 株 NDM 产生）成人的研究中，头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南组的 30 天生存率为 81%（42/52），而多黏菌素或替加环素为基础治疗组为 56%（28/50）。在另一项包括 328 株 NDM-E 的队列中，头孢他啶-阿维巴坦组的 30 天生存率为 78%（167/215），而头孢德罗组为67%（22/33），黏菌素组为 50%（13/26）。头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南的经验证的 MIC 检测方法不可用；然而，CLSI 认可的肉汤纸片洗脱法可用于确定敏感性。头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南的给药策略总结在表 1 和补充材料中。

在一项对健康志愿者给予头孢他啶-阿维巴坦 ± 氨曲南的研究中，无症状转氨酶升高发生在 40% 的参与者中，并在停药后消退。升高取决于氨曲南的剂量，主要发生在接受氨曲南 8 g/d（连续输注或q6h）的组中；与头孢他啶-阿维巴坦联合给药时转氨酶未增加。在氨曲南-阿维巴坦试验中，约 6% 的患者出现无症状转氨酶升高，其中氨曲南每日总剂量为6 g/d。

尽管头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南与氨曲南-阿维巴坦的体外活性相当，但固定的 3:1 氨曲南-阿维巴坦配方确保了同步的 β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂暴露，并提高了联合靶标达成的概率。此外，单药给药增强了可行性。基于这些原因，专家组在氨曲南-阿维巴坦可用时优先建议使用它。值得注意的是，尽管体外数据表明将氨曲南与美罗培南-法硼巴坦或亚胺培南-瑞来巴坦联合可能对NDM-E 提供活性，但这些组合的临床经验仍然有限。

头孢德罗是一种儿茶酚取代的铁载体头孢菌素，它利用细菌的铁摄取途径，通过活性三价铁转运系统促进周质进入。一旦内化，头孢德罗主要与PBP3 高亲和力结合，从而抑制肽聚糖交联，损害细胞壁生物合成，并最终诱导细菌细胞裂解。美国监测数据表明，头孢德罗对约85% 的 NDM-E 分离株保留活性。

评估头孢德罗治疗NDM-E 感染的临床数据有限。两项临床试验中纳入的 NDM-E 感染患者亚组显示，与替代治疗（主要是多黏菌素为基础方案）相比，头孢德罗组的临床治愈率更高，分别为60%（6/10）和 20%（1/5），28 天生存率也更高，分别为 90%（9/10）和 40%（2/5）。相反，在另一项评估 NDM-E 血流感染患者亚组的试验中，头孢德罗组的30 天生存率为 50%（8/16），而替代治疗组（同样主要是多黏菌素为基础）为 82%（9/11）。

缺乏直接比较氨曲南-阿维巴坦与头孢德罗治疗NDM-E 引起感染的比较数据。两种药物在这种情况下的选择在机制上都是合理的；然而，支持其使用的临床数据有限，主要来自小型亚组分析，结果不一，在某些情况下甚至不理想。在缺乏证据表明一种方案优于另一种的情况下，氨曲南-阿维巴坦和头孢德罗均被认为是首选的备选治疗选择。

对于氨曲南-阿维巴坦和头孢德罗，NDM 产生的大肠埃希菌分离株的耐药性与 PBP3 中特定的四个氨基酸插入（例如 YRIN、YRIK）密切相关，尤其是与 CMY 型 AmpC 变异体结合时。这些插入降低了对氨曲南、头孢他啶和头孢德罗的亲和力，从而损害了这些药物的活性。虽然最初被认为是在亚洲的主要担忧，但这些突变体正在美国出现，并在中大西洋地区约30% 的 NDM 产生的大肠埃希菌分离株中被描述。当遇到对氨曲南-阿维巴坦和头孢德罗均耐药的NDM 产生的大肠埃希菌时，指导最佳治疗管理的临床数据仍然有限；在这种情况下，应考虑个体化的联合方案，包含 IV 磷霉素、多黏菌素 B 和/或替加环素等药物。

在NDM 产生的肺炎克雷伯菌中，对氨曲南-阿维巴坦的耐药性不如在大肠埃希菌中常见，但报道的机制包括通透性改变（例如孔蛋白丢失、外排增加）和质粒编码的 AmpC β-内酰胺酶（特别是 CMY 变异体）的突变。由于氨曲南-阿维巴坦最近才进入临床使用，预计会有更多关于耐药机制和频率的数据。

临床用药评价公众号：除了PBP3 插入联合 CMY 变异体外，头孢德罗耐药性与TonB 依赖性铁转运系统的突变以及 NDM 酶表达增加有关。数据表明，头孢德罗耐药性发展的速率可能因MBL 家族甚至特定的 NDM 等位基因而异。

依拉环素和替加环素代表了不涉及血流或尿路的NDM-E 感染的备选治疗选择，尽管临床数据有限（问题3.7）。

问题3.6：如果存在 OXA-48-Like 产生，治疗 CRE 引起的侵袭性感染的首选抗生素是什么？

建议方案：头孢他啶-阿维巴坦是 OXA-48-E 感染的首选治疗选择。氨曲南-阿维巴坦、头孢德罗、依拉环素和替加环素是备选治疗选择，依拉环素和替加环素不建议用于涉及血流或尿路的感染。

理由：

头孢他啶-阿维巴坦是治疗 OXA-48-E 引起感染的首选。体外数据显示，超过95% 的 OXA-48-E 分离株对头孢他啶-阿维巴坦敏感。临床结局数据仅限于观察性研究。

在一项包括171 名接受头孢他啶-阿维巴坦治疗的 OXA-48-E 感染患者的单臂观察性队列中，79%（135/171）达到临床治愈，78%（134/171）在第 30 天存活。在第二项包括 76 名 OXA-48-E 血流感染患者的观察性研究中，接受头孢他啶-阿维巴坦治疗的患者临床成功率为 91%（30/33），而接受替代方案（主要是多黏菌素为基础治疗）的患者为 58%（25/43）。头孢他啶-阿维巴坦组的 30 天生存率为 88%（29/33），对照组为 74%（32/43）。与阿维巴坦不同，法硼巴坦和瑞来巴坦均表现出对OXA-48-like 酶的有限抑制活性。在一项评估 51 株 OXA-48-E 的中性粒细胞减少症大腿感染模型中，无论 MIC 值如何，头孢他啶-阿维巴坦的体内活性始终高于美罗培南-法硼巴坦或亚胺培南-瑞来巴坦。因此，即使报告了体外敏感性，美罗培南-法硼巴坦和亚胺培南-瑞来巴坦也不被建议作为OXA-48-E 分离株的治疗选择。

关于头孢他啶-阿维巴坦治疗 OXA-48-E 感染期间出现治疗中耐药性的已发表临床报告仍然极为稀少。然而，体外选择的耐药突变体表明，耐药性可能通过外排泵系统的改变、外膜孔蛋白的修饰或缺失、PBP3 的结构变化和/或 OXA-48-like β-内酰胺酶内的氨基酸替换而产生；这些观察结果的临床意义尚不清楚。

氨曲南-阿维巴坦和头孢德罗代表了OXA-48-E 感染的备选治疗选择。两种药物对超过95% 的 OXA-48-E 分离株均具有活性。氨曲南-阿维巴坦在 OXA-48-E 感染中的临床结局数据缺乏，头孢德罗的临床数据有限。在对两项临床试验中10 名接受头孢德罗治疗的OXA-48-E 感染患者的亚组分析中，70%（7/10）达到临床治愈，100%（10/10）在第 28 天存活。

依拉环素和替加环素也被认为是OXA-48-E 感染的备选方案，但不涉及血流或尿路（问题 3.7）。

问题3.7：四环素衍生物在治疗 CRE 引起的感染中的作用是什么？

建议方案：尽管β-内酰胺类药物仍然是侵袭性 CRE 感染的首选治疗选择，但当 β-内酰胺类药物无活性或无法耐受时，依拉环素和替加环素是备选方案。临床用药评价公众号：不建议将四环素衍生物用于治疗CRE 尿路感染或血流感染。

理由：

四环素衍生物对CRE 分离株保留活性，与碳青霉烯酶产生无关。耐药性通常由外排泵过表达（如 AcrAB-TolC）介导。四环素衍生物表现出快速组织分布，血清和尿浓度低，限制了其在菌血症和UTI 中的效用，并可能导致这些情况下的较差结局。依拉环素和替加环素可考虑用于组织穿透有利的CRE 感染，如腹腔感染、皮肤软组织感染、骨髓炎和肺炎。

替加环素治疗CRE 感染的临床数据远多于依拉环素。尽管与新型 β-内酰胺类的直接比较有限，但观察性数据通常倾向于新型 β-内酰胺类，尽管在这些分析中替加环素并非总是一致的对照药物。药效学模型和临床数据表明，替加环素MICs ≥0.5 µg/mL 与 CRE 感染的不良结局相关，尽管仍在 FDA 敏感范围内（≤2 µg/mL）（表2）。因此，报告为敏感的分离株仍可能与次优的临床反应相关。CLSI 未为替加环素或依拉环素设定折点。

评估依拉环素治疗CRE 感染的临床试验数据有限，各研究中包含的 CRE 病例少于 5 例，上市后数据仍然稀少。替加环素的胃肠道不耐受比依拉环素更常见；接受替加环素治疗的患者中约20-25% 出现恶心，而依拉环素约为 5%。

评估米诺环素治疗CRE 感染的临床数据也有限，敏感性比例似乎低于替加环素或依拉环素。尽管奥马环素表现出比米诺环素更高的体外活性，但 CRE 感染的临床结局数据缺乏。专家组建议在考虑使用米诺环素或奥马环素治疗 CRE 感染时要谨慎。

问题3.8：联合抗生素治疗在治疗 CRE 引起的感染中的作用是什么？

建议方案：不建议常规对CRE 引起的感染进行联合抗生素治疗（即使用 β-内酰胺类药物联合氨基糖苷类、氟喹诺酮类、IV 磷霉素、四环素类或多黏菌素）。

理由：

虽然经验性联合治疗可能增加有CRE 感染风险的患者接受至少一种活性药物的可能性，但现有证据不支持在确认β-内酰胺类药物体外活性后继续联合治疗。继续使用第二种药物未被证明能改善临床结局，反而会增加抗生素相关不良事件的风险。此外，缺乏表明联合治疗可防止耐药性出现的临床数据。

尚无临床试验将新型β-内酰胺类药物作为单药治疗与联合方案（例如，头孢他啶-阿维巴坦单用与头孢他啶-阿维巴坦联合妥布霉素）进行比较。有限的观察性数据未显示联合治疗能改善结局。最大的观察性研究评估了 577 名 KPC-E 感染患者，接受头孢他啶-阿维巴坦单药治疗或头孢他啶-阿维巴坦联合第二种药物治疗。两组的 30 天生存率相当——单药治疗组约为 74%（122/165），联合治疗组约为 75%（309/412）——表明联合治疗没有明显的生存优势。

IV 磷霉素已在许多地区使用了数十年，评估其作为联合治疗一部分用于 CRE 感染的观察性数据结果不一。研究间的显著异质性妨碍了对其作用的明确结论。虽然不建议常规使用IV 磷霉素联合方案，但在没有活性 β-内酰胺类药物可用的情况下（例如，对氨曲南-阿维巴坦和头孢德罗均耐药的、带有PBP3 插入和 CMY 酶产生的 NDM-E），可考虑将其用于碳青霉烯耐药大肠埃希菌感染的选择性病例。在这种情况下，仅建议IV 磷霉素与另一种活性药物（如替加环素、多黏菌素 B）联合使用，并认识到支持性临床数据有限。

（未完待续）