目标模拟试验与TMLE联合方法发表于一区顶刊

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接下来让我们一起来看一下这篇文章！

研究设计与统计分析方法

经过目标试验模拟框架下的严格纳排，最终构建了两个主要分析队列：

• 司美格鲁肽 vs 其他降糖药队列：纳入10,213名患者，其中司美格鲁肽组2,586人，其他降糖药组7,627人；

• 司美格鲁肽 vs SGLT2i队列：纳入8,605名患者，其中司美格鲁肽组2,814人，SGLT2i组5,791人。

本研究将司美格鲁肽的起始用药作为核心暴露，采用主动对照、新用药者设计，共设置五组比较：

• 司美格鲁肽 vs 其他降糖药（不含SGLT2i和GLP-1RA）；

• 司美格鲁肽 vs SGLT2i；

• 其他GLP-1RA（不含司美格鲁肽） vs 其他降糖药；

• 其他GLP-1RA vs SGLT2i；

• SGLT2i vs 其他降糖药（作为两个非GLP-1RA类之间的参照比较）。

其中第1和第2组为主要比较，第3至第5组用于区分司美格鲁肽的特异性效应与GLP-1RA类效应。

所有分析均按意向性治疗（ITT）原则进行，即患者按照初始分配的治疗组别进行分析，不考虑后续停药或换药。

√结局定义

主要结局为成人新发癫痫发作，通过特定诊断代码识别，但排除同日伴有低血糖诊断的发作事件（以避免低血糖性惊厥）。

为验证结局定义的稳健性，研究还采用了两种更严格的定义：

• G40-only定义：仅纳入癫痫诊断代码G40，该定义的特异性为79.4%、阳性预测值为98.3%；

• 复发性发作定义：要求至少两次癫痫发作记录或G40诊断。

次要结局为晚发性癫痫发作，在基线年龄≥60岁的亚组人群中分析。

患者从入组日期开始随访，直至发生结局事件、死亡、失访或研究截止日期（2023年10月1日）中最早出现的时间。

协变量方面，研究纳入46个基线协变量构建倾向评分模型，涵盖人口学特征、代谢指标、合并症等。

• 所有合并症在入组日期前最长2年内评估，药物使用在前1年内评估，缺失值通过多重插补法处理。

√敏感性分析

• 采用更严格的癫痫特异性结局定义（G40-only定义和复发性发作定义）；
• 控制时间相关偏倚（精确日历年份匹配、限制在2018至2019年入组、限制随访至少2年）；
• 变更分析策略（倾向评分匹配替代IPTW、排除严重肾脏疾病和转移性癌症患者）。

√亚组分析

亚组分析方面，研究预先设定了性别、年龄和种族/民族三个亚组，采用IPTW加权Cox模型估计各亚组内的效应，并计算交互项P值以检验异质性。

主要研究结果

在IPTW加权分析中，研究结果显示，司美格鲁肽组共发生24例成人新发癫痫，其他降糖药组发生104例。司美格鲁肽使用与显著降低的癫痫风险相关。

同时，相较于SGLT2i，使用司美格鲁肽治疗同样降低了患者的癫痫风险。

• IPTW加权数据分析显示，司美格鲁肽组发生23例事件、SGLT2i组发生56例事件，加权风险比为0.48，4年风险差为负的1.46个百分点。

• TMLE分析的风险差为每千人负的7.62例，需治疗人数为131人。

值得注意的是，在晚发性癫痫发作（≥60岁人群）的次要结局分析中，司美格鲁肽的保护性关联更为明显。

• 反事实累积发病率曲线与原始曲线几乎完全重叠，表明司美格鲁肽的癫痫风险降低作用基本独立于其降糖和减重效应。

综上所述，这项基于All of Us大型纵向队列的目标试验模拟研究表明，司美格鲁肽起始用药与成人2型糖尿病患者新发癫痫风险降低显著相关，且这一关联独立于血糖控制和体重减轻。

老郑小评

今天分享的这篇文章，方法层面有不少值得细看的地方。

先说亮点，目标试验模拟执行得很规范。

• 明确了时间零点、设置183天洗脱期、采用主动对照、按ITT原则分析，这些细节比很多只套名字的研究扎实得多。

同时，IPTW和TMLE两套方法互相印证，相当于做了模型设定层面的交叉验证。敏感性分析也覆盖了结局定义、时间趋势、人群策略这几个主要偏倚来源。

再来看几个值得注意的局限。

第一个是事件数的问题。司美格鲁肽组只观察到二十多例事件，模型里却放了46个协变量。

稀疏事件下Cox模型的估计偏差风险客观存在，HR达到0.44这种效应量时，所以我们更要警惕过度拟合或偶然因素导致的夸大。

第二个是E-value。3.97不代表“没有未测量混杂”，它只量化了需要多强的混杂才能解释掉结果。这个区别我们需要明白。

总体来看，文章在目标试验模拟的实施上很规范，敏感性分析也覆盖了主要偏倚来源。但事件数有限、中介假设难验证，结论还是要谨慎读。

不过这套分析思路本身很有参考价值，值得有纵向数据的研究者琢磨一下。