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10月10日 17:53 · 阅读约 10 分钟
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体内编辑技术三路线之争
“体内编辑”争夺战：三条路线分野
发布于 2026/10/10 17:53:05（北京时间）
摘要
2027年5月9日，CPIC将在上海国家会展中心金色大厅召开，同期将聚焦体内基因编辑技术三条技术路线的分野与竞争格局。艾博生物近期一笔重大交易引发业界关注，体内编辑赛道成为行业焦点。
AI 主编 · 推荐理由推荐理由
体内编辑是当前基因治疗领域最热门赛道，三条路线的技术路径、安全性与商业化前景各有差异，建议企业关注技术路线选择对其管线布局的影响。
正文
2027年5月9日，CPIC焕新升级，以更大规模、更强阵容，在上海“四叶草”金色大厅盛大启幕，向世界发出中国医药创新的最强音。一笔王炸级的交易，让沉寂已久的艾博生物，再度站在聚光灯下，也让交易背后的TCE新物种走到台前。此次交易涉及的核心管线ABO2203，是全球第一个进到临床的、用mRNA在体内编码表达的CD19×CD3 T细胞衔接器。简单说，它把原本要在体外生产、再回输人体的TCE双抗，改成让人体照着mRNA这张图纸自行制造。诺华愿意为这个尚处临床早期的资产付出如此代价——5.75亿美元首付款，潜在里程碑付款最高约72亿美元——看中的除了资产本身，还有它背后代表的“体内制药”逻辑。近两年，体内基因编辑、体内CAR-T与mRNA编码TCE技术，持续吸引跨国药企（MNC）加码布局。三者有着共同的革新方向：将过去必须在体外完成的生产工序，交由人体自身细胞在体内实现。当大药企全力争夺体内平台技术与能力，这场竞争的本质究竟是什么？体内基因编辑、体内CAR-T、mRNA编码TCE，三者各自在体内完成的又是哪一环？10月2日，诺华以5.75亿美元首付款、最高约72亿美元里程碑付款，从艾博生物手中拿下ABO2203的全球独家授权，并同步获得艾博RNA平台若干下一代资产的独家选择权。ABO2203是一款mRNA编码CD19×CD3 T细胞衔接器（T-cell engager，TCE），目前正在中国开展两项I期试验。事实上，CD19×CD3 TCE本身并不是一个全新的概念：它的一端结合B细胞上的CD19，另一端结合T细胞上的CD3，把T细胞拉到B细胞附近，从而杀伤B细胞。但ABO2203有所不同，它并没有把TCE蛋白直接注射进人体，而是把编码TCE的mRNA装进脂质纳米颗粒（LNP），注射后由人体细胞短暂生产TCE。换而言之，身体自己成了生产车间，TCE从“体外生产的蛋白药”变成“体内生产的药理信号”，由此，在安全性、药代动力学和给药方式上打开了新空间。在今年AACR公布的首次人体B细胞非霍奇金淋巴瘤研究中，ABO2203编码产生的TCE呈剂量依赖性暴露，中位达峰时间约5.5天，平均终末半衰期约7.9天。相比同氨基酸序列的蛋白TCE（P4107）快速达峰又快速清除的特征，ABO2203的峰浓度显著更低，但暴露时间更长。在安全性方面，9例患者接受了3μg至1920μg的剂量递增，未达到最大耐受剂量，未观察到任何级别的CRS或ICANS，也没有剂量限制性毒性。不良事件仅限于1-2级发热，肝酶升高仅1级且发生率低。在肿瘤之外，自免适应症也读出了“免疫重置”的信号。9月18日，ABO2203治疗免疫性血小板减少症（ITP）的首次人体概念验证发表于Cell，3名难治性继发性ITP患者接受治疗后，研究观察到快速的外周B细胞清除、血小板恢复和疾病活动改善，随访持续至六个月；报告的不良事件为1至2级，未观察到细胞因子释放综合征。从给药方式看，ABO2203以皮下注射给药，无需淋巴细胞耗竭预处理，也无需预先用药。初始方案为每周一次，响应后可延长至每两周、甚至每三到四周一次。尽管仍是早期临床数据，但ABO2203已经把一套技术设想推进到了人体证据：mRNA能够在体内生成TCE，产生预期的细胞清除作用，并出现疾病改善信号。由此，不难理解诺华的“买单”逻辑，不仅仅是ABO2203这一资产本身，更是其背后“把TCE工厂搬进体内”这一新modality。把这笔交易置于更大的产业背景中，会发现它处在一轮持续升温的投入潮里：MNC正在持续争夺in vivo therapy。其中，体内CAR-T是大药企出手最密集的方向。2025-2026年，全球围绕体内CAR-T的重磅交易金额接近200亿美元。跨国药企的参与方式既有直接收购，也有技术平台合作，且递送路径出现了明显分化。2025年3月，阿斯利康打响“头炮”，以10亿美元总对价收购比利时企业EsoBiotec，获得体内细胞治疗平台，采用工程化纳米抗体慢病毒技术，核心产品ESO-T01靶向BCMA。紧接着，艾伯维宣布以交割时最高21亿美元现金收购Capstan，推进利用靶向脂质纳米颗粒（LNP）在体内改造细胞的技术。随后，吉利德旗下Kite以3.5亿美元收购Interius BioTherapeutics，获得其整合型慢病毒体内CAR-T平台。此外，Kite还与普瑞金签署了价值高达16亿美元的授权协议，完成了在体内CAR-T领域的双重布局。BMS也不甘落后，2025年10月， BMS以15亿美元现金收购Orbital Therapeutics，拿下核心候选药物OTX-201及基于环状RNA的体内CAR-T疗法平台。礼来更是在2026年短短两个月内投入近100亿美元，分别收购Orna Therapeutics和Kelonia Therapeutics两家公司，前者聚焦环状RNA平台与LNP递送体系的组合，后者通过iGPS平台对慢病毒载体进行双重工程化改造。更早前， 礼来还以约10亿美元现金（每股10.5美元）加最高3亿美元CVR，总对价最高约13亿美元收购Verve。Verve的核心管线VERVE-102是一款靶向PCSK9基因的体内碱基编辑疗法，通过单次静脉输注永久性降低低密度脂蛋白胆固醇，用于动脉粥样硬化性心血管疾病。礼来将这笔交易定位为“one-and-done”治疗——将心血管疾病的终身慢性管理，转变为一次性基因编辑干预。整体来看，这些交易覆盖不同技术和路径，但从交易的体量和密度看，近两年来，MNC都在不遗余力地争夺“体内编辑”平台与能力，且愿意为“让细胞在体内完成治疗任务”支付大额前期资金。2024年11月，诺华与Vyriad达成战略合作，利用其主动靶向慢病毒载体平台开发体内CAR-T疗法，Vyriad将获得预付款、里程碑付款和分级版税——这是诺华在体内CAR-T领域的首次落子，但此后并未跟进收购。2026年4月，面对礼来连续两笔体内CAR-T大额收购引发的行业追问，诺华CEO Vas Narasimhan在财报电话会上给出了明确回应：公司仍在“持续评估”体内CAR-T领域，但“没有正在推进中的并购交易”，如果看到有吸引力的机会将认真考虑。最终，在体内基因编辑、体内CAR-T和mRNA编码TCE等几条不同的技术路线中，诺华选择了押注不那么拥挤的mRNA编码TCE。具体来看，体内基因编辑、体内CAR-T和mRNA编码TCE，三者共同的吸引力在于把体外GMP车间的复杂工作转移到体内，从而大幅降低成本，虽然均被归入“体内编辑”的叙事，但三条路线有着明显的本质区别。体内基因编辑是永久修改细胞（通常是T细胞）的基因组；体内CAR-T是给T细胞装上识别肿瘤的“雷达”（CAR受体）；而mRNA编码TCE则是临时生产一种“连接器”蛋白，把T细胞拉到肿瘤旁边。这条路线追求的是一次给药、终身受益。它使用CRISPR-Cas9等工具，直接在患者体内修改特定细胞的基因组——可能是敲除一个致病基因，也可能是插入一个治疗性基因。递送是最大瓶颈。目前主流策略是AAV病毒与LNP联合使用：LNP递送CRISPR编辑工具，AAV递送修复模板DNA。AAV的包装容量有限（约4.7kb），大尺寸的编辑工具需要拆分到多个载体中。这条路线的根本风险在于永久性：一旦编辑出错或脱靶，很难逆转，因此长期安全性监测是必须的。传统CAR-T需要把患者的T细胞抽出来，在体外改造扩增后再回输，耗时2-4周。体内CAR-T的目标是跳过体外步骤，直接在患者体内把T细胞改造成CAR-T。病毒载体路线（慢病毒）：能实现稳定的CAR基因整合，单次注射后可在非人灵长类中实现65%的T细胞表达CAR，B细胞清除持续76天。但代价是体内随机插入突变的风险——体外制备时至少能对细胞产品做质控，体内转导则无法筛选，转导到非目标细胞（如生殖细胞）的后果不可预测。LNP-mRNA路线：用靶向T细胞的脂质纳米颗粒递送编码CAR的mRNA，mRNA在细胞质中短暂表达，不整合基因组。但表达时间很短：CD3-LNP递送后12小时转导率约15%，60小时就降到5%左右，必须反复给药。反复给药是否会产生免疫原性，目前还没有临床答案。这条路线的逻辑与前两者根本不同。它不改造任何细胞，而是用LNP递送mRNA到体内（通常是肝脏或淋巴器官），让细胞临时生产一种双特异性蛋白。这个蛋白一端结合T细胞表面的CD3，另一端结合肿瘤抗原，像一座“桥”把T细胞拉到肿瘤旁边激活。mRNA-TCE的核心优势来自其药代动力学的可控性。传统蛋白类TCE需要逐步递增剂量来避免细胞因子释放综合征（CRS），而mRNA-TCE通过翻译过程实现渐进式的药物暴露，天然避免了血药浓度骤升带来的毒性。但这条路线的局限也很明显：疗效持久性依赖持续给药。mRNA翻译的TCE蛋白会被逐步清除，不像CAR-T那样在体内持续存在。它更适合需要免疫重置但不需要永久性细胞改造的场景，比如自身免疫疾病。诺华的选择，与其说是对三条路线的取舍，不如说是在体内CAR-T赛道估值已被推高之后，选了一个尚未被密集下注的方向。mRNA-TCE可停药、可重复、可调剂量，诺华用一个可逆的、药理学层面的“体内制药”方案，来承接其在自免领域积累的细胞治疗能力。这未必是最大的一笔赌注，但可能是最匹配它自身节奏的一笔。
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