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10月14日 07:30 · 阅读约 6 分钟

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阿斯利康披露HICKORY试验新数据：罕见病药物efzimfotase alfa三期结果

安慰剂为何表现太好？阿斯利康披露HICKORY试验新数据

发布于 2026/10/14 07:30:00（北京时间）

临床试验监管

摘要

2026年10月11日，阿斯利康旗下Alexion在美国骨与矿物质研究学会（ASBMR）年会上公布罕见病药物efzimfotase alfa的III期HICKORY试验数据。该试验在戈谢病患者中开展，数据显示安慰剂组表现异常显著，引发对临床试验设计可行性的讨论。

AI 主编 · 推荐理由推荐理由

戈谢病III期试验出现高安慰剂反应率，对同类罕见病药物的临床终点设计和患者招募策略构成挑战。申办方需关注试验设计调整空间，质量与注册团队应评估未来类似品种的方案风险。

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正文

最近，在波士顿举行的美国骨与矿物质研究学会（ASBMR）2026年年会上，阿斯利康旗下的罕见病业务Alexion于10月11日公布了罕见病药物efzimfotase alfaIII期HICKORY试验的详细数据。这是继今年3月31日顶线结果之后，该试验最为完整的数据呈现。efzimfotase alfa是阿斯利康开发的新一代酶替代疗法，被定位为现有药物Strensiq的潜在后继产品，目标是覆盖更广泛的患者群体。

今年3月末，efzimfotase alfa的试验数据以未达统计学显著性而告终，当时普遍认为阿斯利康很有可能错失巨大市场。阿斯利康却认为是问题出在临床设计层面，并不是药物真的没效果，这次发布的具体数据似乎进一步佐证了他们的观点。这次数据首次以量化方式揭示了“安慰剂组反应优于预期”的具体表现，并提供了事后分析、亚组分析和长期扩展研究的多层次证据。

前情提要

要理解HICKORY试验为何会在主要终点上失手，首先需要理解它所针对的疾病低磷酸酯酶症（HPP）。

HPP是一种罕见的遗传性代谢性骨病，由ALPL基因失活变异导致，核心病理是组织非特异性碱性磷酸酶（TNSALP）功能缺失，进而引起骨骼矿化障碍。其临床表现跨度极大，从新生儿期的致命性呼吸衰竭，到成人期仅表现为牙齿过早脱落或反复骨折，严重程度不一。

其中成人 HPP 的临床进程常不是直线恶化，而是波动的。疼痛、疲劳、活动能力可随季节、体重、合并症、康复训练、情绪状态和其他治疗而变化。这类疾病天然容易在短周期试验中出现“入组时较差、随后自然回升”的现象。

对比标准药物Strensiq的获批路径更能看清困境。Strensiq于2015年获批用于围产期/婴儿型HPP，关键证据来自历史对照分析，主要终点是总生存期。生存期是几乎不存在安慰剂效应干扰的硬性指标。而在青少年/成人亚组中，Strensiq的6MWT数据来自开放标签、非随机对照设计，未进行正式统计学显著性检验。HICKORY是第一次在成人HPP中严格采用随机安慰剂对照检验功能终点，结果暴露了设计层面的问题。

主要终点与事后分析

HICKORY纳入既往未接受过Strensiq治疗的HPP青少年和成人患者（12岁及以上），主要终点为第25周六分钟步行测试较基线变化。整体人群中，efzimfotase alfa组（n=84）相比安慰剂组（n=40）实现17.05米的最小二乘均值差异，但未达统计学显著性（p=0.1675）。

问题就在这里，如果安慰剂组里恰好有几名患者状态特别好、走得特别远，整个安慰剂组的平均分就被抬高了，药物组和安慰剂组之间的差距就被压缩了。

因此这次分析研究人员换了个角度，不看平均分，看多少人跨过了MCID这个改善门槛。

第25周，efzimfotase alfa组45.2%的患者达到6MWT最小临床重要差异，安慰剂组仅30.0%，比值比2.50（95% CI: 1.06, 5.91；名义p=0.0363）。

也就是说，吃药的人达标概率是安慰剂组的2.5倍。

再看其他指标。整体人群中，FACIT-疲劳量表第25周显示名义统计学显著性改善，LS均值差异5.74（名义p=0.0016）。30秒坐立测试、下肢功能量表和BPI-SF疼痛严重程度在数值上均倾向于efzimfotase alfa。

也就是说患者自己报告的疲劳感，吃药组比安慰剂组明显减轻，分数差异5.74，统计学上显著。30秒坐立测试、下肢功能、疼痛严重程度这些，数值上也都偏向药物。

最说明问题的是亚组分析。在预设的儿童期发病HPP青少年与成人亚组中，efzimfotase alfa在6MWT上实现35.6米的LS均值差异（名义p=0.0386），是整体人群数值改善的两倍以上。该亚组在30s-STS（LS均值差异1.3，名义p=0.0384）和BPI-SF疼痛严重程度（LS均值差异-1.0，名义p=0.0260）上也表现出名义显著获益。

这个亚组分析把从小就得病、一直延续到成年的患者单独拎出来看，他们吃药后六分钟步行距离平均多走了35.6米，是整体人群17米的两倍多，统计上显著。他们的坐立测试和疼痛评分也明显更好。所以结论上就更偏向于：成人期发病亚组的安慰剂组异常表现是整体试验未达终点的主要驱动因素，而不是药物缺乏活性。

总结

虽说现在10月的数据没改变主要终点未达统计显著性的事实，但是对监管审批可能会产生影响，FDA已于2026年9月18日受理efzimfotase alfa的生物制品许可申请并授予优先审评资格，用于治疗2岁及以上HPP患者，审批决定日期预计在2027年上半年。监管机构如何权衡这些数据，将成为决定该药命运的关键变量。

参考来源：

https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2026/efzimfotase-alfa-showed-numerical-improvemen-6-minute-walk-test-vs-placebo-treatment-naive-adolescents-adults-hpp-hickory-phiii-trial.html

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