依沃西OS阳性后：从扩大治疗选择到改变临床实践，还有多远？
依沃西OS阳性之后：从扩大治疗选择到改变临床实践，还有多远？
摘要
依沃西（PD-1/VEGF双抗）HARMONi-2研究正式达成OS（总生存）阳性终点，HR=0.73，95%CI为0.57–0.95。该中国Ⅲ期研究入组398例PD-L1阳性（TPS≥1%）患者。OS阳性是晚期NSCLC一线治疗药物获批或更新适应症的核心证据，标志着依沃西从PFS替代终点走向关键生存获益验证，但实际上市与医保准入仍需NMPA审评确认。
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OS阳性对依沃西一线NSCLC适应症注册至关重要，直接决定NMPA审评结论与医保准入节奏。BD负责人需关注与国际PD-1同类竞品（如信迪利单抗、卡瑞利珠单抗）在OS数据上的竞争格局变化；注册团队应跟进HARMONi-2数据是否已进入NDA补充资料提交窗口。
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正文
前不久，HARMONi-2达成众望所归的OS阳性终点，HR=0.73，95%置信区间（CI）为0.57–0.95[1,2]。这项中国Ⅲ期研究纳入398例PD-L1阳性（肿瘤细胞阳性比例评分TPS≥1%）、无EGFR敏感突变或ALK重排的初治晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。依沃西单抗这款PD-1/VEGF双特异性抗体，以30.8个月的中位OS，足足超出帕博利珠单抗（K药）单药8个多月。
上篇追问的是，HARMONi-2的总体OS获益究竟适用于哪些临床人群。其中一个重要结论是，HARMONi-2披露的非鳞癌证据非常虚弱：217例非鳞患者中，OS HR为0.79（95%CI 0.55–1.14），亚组有获益趋势，但阳性不确立[2]，也意味着，对于NSCLC中比例不小的人群，依沃西尚缺乏明确的OS获益证据。
那么，鳞癌如何？HARMONi-2鳞癌亚组的OS HR为0.65（95%CI 0.45–0.95），生存获益确立 [2]。而专门纳入532例晚期鳞状NSCLC患者的HARMONi-6，对照组为免疫联合化疗：依沃西联合化疗较替雷利珠单抗联合化疗延长了OS，两组中位数分别为27.9个月和23.7个月，HR=0.66（95%CI 0.50–0.87）[3]。据康方生物公告，相关一线适应证已于2026年8月在中国获批[4]。可见，无论是单药头对头较量中的鳞癌亚组，还是专门针对鳞癌的联合治疗比较， 依沃西攻城拔寨，建立了扎实的鳞癌“根据地”。但这个根据地能否继续扩大，尚有三个关键问题待回答：老年和高风险患者能否获益，战胜的对照是否代表现有标准，双抗设计是否带来额外临床价值。
先看老年患者，结果并不明朗。HARMONi-6的中位年龄为64岁，入组年龄范围为18–75岁[3]。≥65岁亚组的OS HR为0.93（95%CI 0.64–1.36）[3]，点估计接近1，置信区间跨1。
研究团队在2025年ESMO大会上报告，老年亚组中，两治疗组的脑转移比例、肿瘤负荷等存在差异。校正这些因素后，≥65岁亚组的PFS HR为0.69[6]。但PFS校正结果不能替代OS证据，两者之间仍存在重要的证据缺口。
HARMONi-2中，两个年龄亚组的OS HR较为接近。≥65岁亚组（包括鳞癌和非鳞癌）OS HR为0.72（95%CI 0.51–1.01），<65岁亚组为0.75（95%CI 0.51–1.11），两组点估计相近，置信区间均跨1[2]。超过75岁，证据则更显稀薄：HARMONi-6未纳入这部分患者，HARMONi-2虽入组至85岁，却没有单独报告这一高龄人群的OS结果[1,2,6]。临床最需要辨明耐受与获益的人群，恰处在现有证据较薄弱的地方。
表1 两项研究老年患者的入组与数据披露对照[1–3,6]
说到鳞癌，抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗有一段绕不过去的往事。早期贝伐珠单抗研究中的严重咯血，使鳞癌长期成为这类治疗需要格外审慎的领域[7]。如今，依沃西把抗PD-1与抗VEGF作用放进同一个分子，能否兼顾疗效与控制出血风险？
HARMONi-2的早期鳞癌分析中，依沃西组90例患者未报告≥3级出血[8]。HARMONi-6中，依沃西联合化疗与替雷利珠单抗联合化疗组的≥3级出血发生率分别为2.6%和0.8%[4]。这些结果支持依沃西应用于鳞癌治疗。
但掀开答卷看题面，低出血率对应的，是经过筛选的患者。HARMONi-2排除严重出血倾向或凝血障碍史，HARMONi-6排除重大咯血史、肿瘤侵犯血管等高危情况 [1,6]。但同时，试验也纳入了部分具有影像学风险特征的患者：HARMONi-2依沃西组72.2%为中央型病灶、10%有空洞或坏死，HARMONi-6依沃西组18.4%存在大血管包绕[4,9]。这提示入组依赖影像、病史和临床判断的综合评估。换言之，试验结果更适合经过类似评估、出血风险可控的患者；对风险无法充分评估的人群，安全性证据仍然有限。
出血之外，长期用药的负担逐渐显露。HARMONi-2中位随访从约8.7个月延长至36个月，蛋白尿累计发生率从31.5%升至48.2%，≥3级蛋白尿发生率从3.1%升至8.1%[1,2]，目前尚无超过36个月的安全性数据更新。HARMONi-6虽已报告蛋白尿和高血压发生率，但其中位随访仅21.4个月，同样没有36个月及更长期的对应数据[3]。这组变化提示，依沃西治疗组蛋白尿风险会随用药时间积累。
图1 HARMONi-2随访延长后的蛋白尿发生率变化[1,2]
因此，依沃西在鳞癌中的位置很明确：对符合适应证、出血风险经评估可接受、身体状况能够耐受治疗的患者，它提供了新的选择。至于高龄、虚弱或高出血风险患者，根据现有数据，风险难评估，获益不成立。
患者范围看清之后，还要看它准备替代谁。HARMONi-2证明的是依沃西单药优于K药单药；HARMONi-6证明的是依沃西联合化疗优于替雷利珠单抗联合化疗，并已在中国获批一线鳞癌适应证[4]。因此，联合治疗是否优于单药已经不是当前争论点。真正影响临床决策的是：对原本会接受K药联合化疗等指南强推荐方案的患者，依沃西联合化疗能否继续保持优势[10]。
全球Ⅲ期HARMONi-3正在进行的，才是依沃西联合化疗与帕博利珠单抗联合化疗的比较，鳞癌和非鳞癌队列分别分析[11]。
HARMONi-3的鳞癌队列将直接检验依沃西联合化疗面对全球常用标准时的竞争力；非鳞癌队列同样关键，因为HARMONi-2非鳞癌亚组的OS HR为0.79（95%CI 0.55–1.14），尚未单独证实OS优势[1,2]。目前，HARMONi-3非鳞癌队列已于2026年第二季度完成入组，预计在2027年上半年达到PFS分析所需的疾病进展或死亡事件数；鳞癌队列在早期期中分析后继续按计划进行，最终PFS分析所需事件预计在2026年下半年积累完成[11]。
表2 三项研究分别比较了什么[1,3,11]
HARMONi-2的单药比较，不能回答联合方案如何取舍；HARMONi-6的鳞癌结果，也不能外推到非鳞癌或抹平前文提到的亚组和长期安全性疑问。依沃西联合化疗与帕博利珠单抗联合化疗在鳞癌和非鳞癌中究竟如何取舍，仍需等待HARMONi-3的直接结果。上述比较，尚不能推导出依沃西应在更广泛的一线人群中优先替代现有方案。患者适合用新药，只说明它进入了可选范围；医生为什么应把原方案换掉，需要另一份足够具体的理由。
前一部分讨论的是依沃西能否替代现有方案；这里要追问的是更底层的问题：双抗结构本身是否带来额外临床价值？HARMONi-2和HARMONi-6的对照组均没有额外加入抗VEGF药物[1,3]，因此，观察到的优势中有多少来自增加VEGF阻断，又有多少来自双抗特有的分子设计，目前还难以拆开。要回答这个问题，需要在相同治疗背景下，与“PD-1抑制剂＋抗VEGF药物”的分别联用方案直接比较。
机制研究确实提供了合理性基础：依沃西具有四个抗原结合位点，在PD-1与VEGF同时存在时结合能力增强，为两条通路协同作用[12]。但这只说明分子设计“可能成立”，还不能证明患者会因此获得更好结局。2026年4月，康方生物研究人员在综述中，专门讨论了双抗与两药分别联用的区别。作者提出的机制理由是：两种药分别给药，药代动力学不同，对靶点的作用未必始终同步；双抗则有望在肿瘤局部协调阻断两个靶点[12,13]。这一解释有理论价值，但仍属于机制推演；要证明额外价值，最终仍要回到患者结局。
因此，这一部分真正要回答的是“双抗是否比分别联合更有价值”。未来头对头研究至少要给出三类答案：疗效是否进一步提高，VEGF相关毒性是否减少，给药便利性或治疗负担是否改善。如果疗效、安全性和便利性都没有额外改善，双抗设计就主要停留在机制创新层面。
创新药的价值，最终落在患者得到什么。更长的生存、更好的生活质量，或者在相近疗效下减少毒性、提高可及性，都能构成改变处方的理由。双抗的分子结构再新颖，临床分量也要由这些实际改善来承载。
依沃西在鳞癌中的进展，已经落实为一个新的治疗选项，但尚不足以全面改写治疗标准。对高龄、虚弱或高出血风险患者，现有数据还不足以支持优先使用；面对全球指南中的K药联合化疗，也仍需等待HARMONi-3等头对头结果。结论很明确：依沃西已经扩大了治疗选择，但要成为更广泛人群中的优先标准，还差关键人群和关键对照两块证据拼图。
参考资料
[1] Xiong A, Wang L, Chen J, et al. Ivonescimab versus pembrolizumab for PD-L1-positive non-small cell lung cancer (HARMONi-2): a randomised, double-blind, phase 3 study in China. Lancet. 2025;405(10481):839-849. doi:10.1016/S0140-6736(24)02722-3.
[2] Zhou C, Wang L, Xiong A, et al. Overall Survival Analysis From HARMONi-2: Ivonescimab vs Pembrolizumab as First-Line Treatment for PD-L1-Positive NSCLC. IASLC 2026 World Conference on Lung Cancer. OA14.01; 2026-09-15. 疗效及年龄亚组数据见Summit同日披露：https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1599298/000159929826000081/a2026_prx0915xharmoniltf.htm 。长期安全性数据见会议报告第15页；公开幻灯片转录：https://kolpulse.com/kol-pulse-wclc26-conference
[3] Lu S, Liu B, Luo Y, et al. Ivonescimab plus chemotherapy versus tislelizumab plus chemotherapy in advanced squamous non-small-cell lung cancer (HARMONi-6): interim overall survival analysis of a randomised, double-blind, phase 3 trial in China. Lancet. 2026;407(10548):2620-2629. doi:10.1016/S0140-6736(26)00966-9. ASCO 2026报告第7–9、15页（基线、OS、年龄亚组及VEGF相关不良事件）：https://s206.q4cdn.com/652410165/files/doc_downloads/publications/2026/06/HARMONi-6-ASCO-2026-OS_Website_June.pdf
[4] Akeso. Ivonescimab Plus Chemotherapy Approved for First-Line Squamous NSCLC; HARMONi-6 Establishes New Gold Standard in Lung Cancer Treatment. 2026-08-12. https://akesobio.com/en/media/akeso-news/260812/
[5] ASCO 2026 全体大会 HARMONi-6 讨论环节（Brahmer）及康方生物就 HARMONi-6 老年亚组发表的公开信. 2026-06.
[6] Chen Z, Yang F, Jiang Z, et al. Ivonescimab plus chemotherapy versus tislelizumab plus chemotherapy as first-line treatment for advanced squamous non-small-cell lung cancer (HARMONi-6): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2025;406(10515):2078-2088. doi:10.1016/S0140-6736(25)01848-3. 老年亚组PFS协变量校正分析见ESMO 2025口头报告第9页：https://s206.q4cdn.com/652410165/files/doc_downloads/publications/2025/HARMONi-6-ESMO-2025-Oral-Presentation.pdf
[7] Johnson DH, Fehrenbacher L, Novotny WF, et al. Randomized phase II trial comparing bevacizumab plus carboplatin and paclitaxel with carboplatin and paclitaxel alone in previously untreated locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2004;22(11):2184-2191. doi:10.1200/JCO.2004.11.022.
[8] Xiong A, Chen J, Liu B, et al. P1.11.83 Ivonescimab Versus Pembrolizumab for PD-L1-Positive NSCLC: A Subgroup Analysis of HARMONi-2 by Tumor Histology. J Thorac Oncol. 2025;20(10 suppl 1):S206-S207. doi:10.1016/j.jtho.2025.09.383. WCLC 2025原始壁报（Safety部分）：https://s206.q4cdn.com/652410165/files/doc_downloads/publications/2025/HARMONi-2-Histology-Subgroup-Poster_L4_10Sept25.pdf
[9] Akeso. WCLC 2024 | Akeso's Ivonescimab Head-to-Head Phase III Data Against Pembrolizumab Unveiled. 2024-09-08. https://akesobio.com/en/media/akeso-news/240908/
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[11] Summit Therapeutics. Form 10-Q for the quarter ended June 30, 2026. 2026-07-23. HARMONi-3与HARMONi-7临床进展. https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1599298/000159929826000068/smmt-20260630.htm
[12] Zhong T, Zhang L, Huang Z, et al. Design of a fragment crystallizable-engineered tetravalent bispecific antibody targeting programmed cell death-1 and vascular endothelial growth factor with cooperative biological effects. iScience. 2025;28(3):111722. doi:10.1016/j.isci.2024.111722.
[13] Dong C, Wang X. Ivonescimab and other anti-programmed death-1/ligand 1 (PD-(L)1)/vascular endothelial growth factor (VEGF) bispecific antibodies: progress and prospects in cancer therapy. Antib Ther. 2026;9(2):191-200. doi:10.1093/abt/tbag016. 2026-04-15在线发表；两位作者均任职于康方生物。