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I-DXd撤回加速批准：肿瘤药审评门槛从“高缓解率”转向“确证性生存获益”

当“高缓解率”不再等于通行证：从I-DXd撤回看肿瘤药加速批准的门槛之变

发布于 2026/10/8 17:30:00（北京时间）

审评审批改革监管动态

摘要

2026年9月25日，默沙东与第一三共主动撤回B7-H3 ADC药物I-DXd的加速批准申请。同期，世界肺癌大会上翰森制药与宜联生物两款同靶点ADC已发布随机对照III期总生存数据。这一进一退凸显肿瘤药加速批准正从单一缓解率向生存获益转向，监管门槛实质提高。

AI 主编 · 推荐理由推荐理由

加速批准通道对肿瘤药研发影响深远。企业应提前规划确证性III期研究设计，避免仅依赖ORR申报；注册团队需密切关注NMPA对替代终点的审核尺度变化，调整申报策略与临床开发节奏。

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正文

9月25日，默沙东与第一三共主动撤回B7-H3 ADC药物I-DXd的加速批准申请；而在此前的世界肺癌大会上，翰森制药与宜联生物的两款同靶点ADC刚用随机对照III期的总生存数据改写赛道格局。一进一退之间，FDA加速批准的门槛正在从缓解率数字移向随机对照证据。

撰文丨拿铁

一、48.2%的ORR，为什么“还不够”？

9月25日，默沙东与第一三共联合宣布，自愿撤回靶向B7-H3的抗体偶联药物ifinatamab deruxtecan（I-DXd）在美国用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的加速批准申请。此时距离原定的PDUFA决定日期10月10日，只剩15天。

撤回的理由只有一句话：与FDA沟通后，双方认为现有数据，包括II期IDeate-Lung01的结果，不足以支持加速批准。但单看数据，I-DXd放在传统评价框架里并不差。

在IDeate-Lung01研究中，12mg/kg剂量组的137例患者确认客观缓解率（cORR）达到48.2%，疾病控制率87.6%，中位缓解持续时间（DoR）5.3个月，中位无进展生存期（PFS）4.9个月，中位总生存期（OS）10.3个月。在既往接受过至少一线铂类化疗的ES-SCLC患者中，这个缓解率约为历史对照拓扑替康的3至10倍。拓扑替康在敏感复发患者中的ORR约为17%，在难治性患者中仅约5%。

如果放在2019年，这组数据大概率足以支撑一次加速批准。Enhertu当年获批时，依据的是一项单臂II期研究，cORR 60.9%、DoR 14.8个月，没有对照组，没有随机。更早的克唑替尼，基于两项单臂试验的ORR数据，在2011年获ALK阳性非小细胞肺癌的加速批准。

但I-DXd面对的是2026年的FDA。

问题的核心在于：加速批准的本质是“用替代终点换时间”，前提是替代终点能够合理可能地预测临床获益。在高缓解率的背后，I-DXd有一个关键短板：缓解持续时间只有5.3个月。对比之下，同样在小细胞肺癌领域拿到加速批准的Tarlatamab（安进，DLL3/CD3双抗），其单臂II期ORR虽然只有40%，但DoR达到9.7个月，并且在后续III期DeLLphi-304研究中证明了总生存获益（OS 13.6个月对8.3个月），已转为常规批准。一个40%缓解率但生存获益确凿的药物，和一个48.2%缓解率但生存获益尚未验证的药物，FDA的天平倾向于前者。

与此同时，I-DXd的安全性记录让监管的权衡更加审慎。IDeate-Lung01中，经独立审查委员会判定的治疗相关间质性肺病（ILD）发生率为12.4%，其中5级致死事件2例，ILD是最常见的停药原因。2025年12月，其III期临床试验IDeate-Lung02曾因致死性ILD事件“高于预期”而被FDA下达部分临床暂停令，2026年1月才在更严格的监测条件下恢复。

默沙东全球临床开发肿瘤负责人Marjorie Green在联合新闻稿中表示，目前的数据集不足以支持此刻的批准。这是默沙东和第一三共两家公司220亿美元ADC合作中，继HER3-DXd之后第二款在注册路上折戟的资产。

二、不是孤例：一条“捷径”的系统性收窄

I-DXd的撤回，只是FDA对加速批准尺度系统性收紧的最新一例。

在同一个第一三共DXd平台上，FDA已经积累过两次“前车之鉴”。2025年5月，默沙东与第一三共撤回了patritumab deruxtecan（HER3-DXd）用于EGFR突变非小细胞肺癌的加速批准BLA，其确证性III期研究的结果令人失望：无进展生存获益仅0.4个月（5.8个月对5.4个月），总生存未达统计学显著，试验中还出现了ILD相关死亡事件。

更早之前，Enhertu在一线HER2突变NSCLC的III期DESTINY-Lung04研究中，虽然PFS大幅改善（14.3个月对8.3个月），但首次期中分析的总生存数据却呈现反向趋势（29.3个月对33.1个月）。考虑到该分析时OS数据成熟度尚低（约46.9%），且两组患者后续治疗不均衡，这一结果尚不能视为定论，但它与药物相关ILD发生率升至20.8%（其中4例致命）叠加，足以让审评人员警惕。

当I-DXd以48.2%的ORR和12.4%的ILD发生率递交加速批准申请时，FDA不可能不联想到同平台药物此前“高缓解率→PFS改善→OS失败或反向”的记录。

类似的案例还在更广泛的范围内积累。礼来的Olaratumab（靶向PDGFR-α）凭借II期研究中的PFS与OS信号拿到软组织肉瘤加速批准，最终被随机III期研究推翻；吉利德的Trodelvy（Trop2 ADC）在尿路上皮癌的加速批准因确证性试验失败而撤回；武田的Mobocertinib（EGFR-TKI）、Oncopeptides公司的Pepaxto（靶向APN的PDC）也因确证性试验未达要求退出市场。有监管科学研究统计，在198项肿瘤加速批准中，约15%（约30项）最终因确证性试验失败或未能完成而退出市场。

在ADC领域，专注于血液瘤的ADC Therapeutics也感受到同样的压力。其靶向CD25的ADC药物camidanlumab tesirine（ADCT-301）在霍奇金淋巴瘤上尝试走加速批准路径，但FDA在2022年的C类会议上给出的指导意见是：必须在III期随机验证性研究完成所有患者入组后才能递交BLA，这比原计划推迟了约两年。原因在于，随着样本量从37例扩大到117例，ADCT-301的ORR从早期数据的87%（研究者评估）下滑至70.1%，历史基准本身不低，单臂数据的说服力被大幅稀释。

新药审批政策本身的导向也在改变。2023年3月FDA发布的肿瘤加速批准试验设计指导草案中，明确列示了单臂研究的缺陷（没有同期对照、时间事件终点难以解释、跨试验比较容易混淆患者选择差异与药物效果），并建议通过更重视随机对照试验来取代单臂试验。

但这条“捷径”的收窄，并非无差别地打击所有早期数据。回想2011年Seagen/武田的ADCETRIS（靶向CD30 ADC）获批的案例：那是一个单臂ORR数据足够扎实、DoR足够持久、适应证未满足需求足够迫切，且确证性试验设计提前与FDA反复沟通的“教科书级”加速批准路径。当时的FDA给出的信号是明确的：单臂ORR可以成为加速批准的起点，但前提是缓解的质量、持续时间和后续确证性计划必须足以支撑“合理可能预测临床获益”这个标准。与ADCETRIS相比，当前不少ADC的单臂数据在DoR和安全性上未必经得起同样严格的审视。

三、同一个靶点，两种证据等级

在I-DXd撤回的约两周前，B7-H3赛道的竞争格局刚被中国药企重新定义过一次。2026年世界肺癌大会（WCLC）主席论坛上，翰森制药公布了其B7-H3 ADC瑞康立伏妥塔单抗（HS-20093）的III期ARTEMIS-008研究期中数据：在复发性小细胞肺癌二线治疗中，中位总生存期18.5个月，对比标准化疗托扑替康的10.3个月，死亡风险降低54%（HR 0.46），12个月OS率64.5%。这是全球首个在随机对照III期试验中证明B7-H3 ADC带来OS获益的阳性结果。

同一场论坛上，宜联生物与罗氏合作的依康坦博妥塔单抗（YL201）也报告了III期阳性数据：中位OS 13.27个月、ORR 59.1%，并已在鼻咽癌适应症向中国国家药监局递交上市申请。

两者的共同点在于，递交上市申请所依据的都是随机对照III期的总生存数据，单臂II期的缓解率在这里让出了主角位置。

监管端的动作同样迅速。2026年9月2日，翰森制药的注射用HS-20093小细胞肺癌适应症上市申请获国家药监局受理，受理号CXSS2600134；该适应症此前已于8月21日纳入优先审评审批程序（9月11日公告），9月24日，骨肉瘤适应症的上市申请再获受理。从时间线看，中国监管对这一证据等级的接受度是明确且快速的。

截至2026年9月，全球有90余款B7-H3 ADC在研，30款进入临床，7款进入III期，其中6款来自中国药企。I-DXd曾是这个赛道的“全球首个申报上市”标杆，但它现在面对的竞争者，携带的是它尚未拥有的证据类型。

四、220亿美元的“确定性”困境

I-DXd的撤回，也把默沙东与第一三共合作的深层压力再次暴露在台面上。

2023年10月，默沙东以40亿美元首付、24个月内15亿美元延续付款、外加最高165亿美元销售里程碑的条款，打包引进第一三共三款DXd ADC，潜在总额最高220亿美元。这笔交易的战略逻辑很清晰：为K药2028年到来的专利悬崖准备“确定性资产”。

但现实正在侵蚀这种确定性。三款资产中，HER3-DXd的BLA已因III期数据不佳而撤回，I-DXd的加速批准申请也宣告撤回，只剩CDH6靶向的R-DXd还在卵巢癌II/III期推进。Marjorie Green在声明中称，公司对当前数据集不足以支持获批感到失望，但仍将继续评估I-DXd在广泛期小细胞肺癌及其他难治癌症中的作用。这句话几乎成了整个交易的注脚。

遥想2019年，Enhertu靠单臂II期数据拿到HER2阳性乳腺癌的加速批准，证明了DXd平台的商业价值。但七年之后，同一个平台、类似的策略，在不同适应症和不同的监管语境下，结果截然不同。规则没有变，变的是FDA对“证据够不够”的容忍阈值。

五、更宽的背景：FDA在“效率”与“标准”之间的两难

如果把视野从ADC领域拉得更远一些，I-DXd的撤回还处在一个更大的监管改革背景之中。

2026年9月15日，FDA正式发布加速IND（Expedited IND）试点项目的最终方案，目标是将药物从IND筹备到启动美国首次人体试验的周期大幅压缩。FDA公开的数据显示，美国完成首次人体试验的前期筹备与启动工作平均耗时可达两年，而中国、澳大利亚等地区的同类周期显著更短。试点允许申办方在Pre-IND阶段滚动提交和审查材料，并行推进IRB审查、临床中心准备和合同签署，申请材料将于10月30日截止，首批仅遴选8至10个申办方与研究机构的配对项目。

但这次改革压缩的是临床试验的启动流程，IND审评标准并未实质降低，申办方需要完成的工作总量没有减少。

换句话说，FDA这两件事并不矛盾。它承认美国的早期研发效率落后于中国，愿意通过流程改造让药物更快地进入人体试验阶段；但在“进入市场”这一端，它正用更严格的证据标准筛选那些上市后能被证明真正有效的药物。加速IND试点与加速批准门槛收紧，是同一枚硬币的两面。

这一点，可以从FDA对海外临床数据的态度中得到佐证。2026年8月21日，美国众议院“美中战略竞争特别委员会”主席约翰·穆勒纳尔（John Moolenaar）致信FDA，要求对来自中国的临床试验数据设置更高门槛，包括只有在FDA过去12个月内对相关试验中心进行过现场检查的情况下，才接受这些数据用于新的IND、NDA或BLA申请。FDA真正可能改变的，是验证这些数据的方式，而非接受与否本身。

六、小结：尺子换了之后

回到B7-H3赛道本身。I-DXd并没有出局，它的III期IDeate-Lung02研究入组已接近完成，对照组仍是方案中写定的化疗；按业内普遍估计，结果读出要到2028年之后。但等到那一天，市场上衡量它的尺子，恐怕已经换成了同类B7-H3 ADC的总生存数据——而那张考卷上，中国药企已经率先交卷。

这个案例给出的启示是多层次的。对正在开发ADC的Biotech而言，“单臂II期ORR换加速批准”的故事，在竞争药物已经上市、历史基准已经被抬高的适应症里，正在快速失去叙事效力。对观察监管趋势的人而言，FDA并非在“关门”，而是在重新定义“门”的位置：过去十年，门开在缓解率那里；现在，门正在移向随机对照证据那里。对从事BD谈判的从业者而言，“这个数据能过FDA”的故事，必须附上随机对照试验的时间表，否则估值会被打折扣。

靶点没错，错的可能是想抄近道的时机。这句话放到更大的语境里，还有后半句：近道还在，只是路标已经变了。

参考文献：

1. Merck & Co. Ifinatamab deruxtecan BLA voluntarily withdrawn. 2026-09-25. https://www.merck.com/news/ifinatamab-deruxtecan-biologics-license-application-for-certain-patients-with-previously-treated-extensive-stage-small-cell-lung-cancer-voluntarily-withdrawn/

2. Schuler M, Mountzios G, Cho BC, et al. Detailed safety analysis of DeLLphi-304. 2025 ESMO Asia.

3. Wang J, et al. Risvutatug Rezetecan (a B7-H3-Directed ADC) Versus Topotecan in Relapsed SCLC: Primary Results of Phase 3 ARTEMIS-008. 2026 WCLC.

4. 翰森制药. 注射用 HS-20093 治疗小细胞肺癌的上市许可申请获国家药品监督管理局正式受理. 2026-09-02；及后续优先审评、骨肉瘤适应症受理公告.

5. 西南证券. 中国之声闪耀 2026 WCLC. 2026-09.

END

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