TYK2抑制剂IIb期全人群阴性，SLE精准开发面临抉择

摘要

2026年9月1日，Alumis公司公布其口服选择性TYK2变构抑制剂红斑狼疮（SLE）IIb期试验数据：全人群未达主要终点，但某生物标志物阳性亚组呈阳性结果。该亚组数据为SLE精准用药开发路径提供关键信号，决定III期试验是否推进将检验靶向人群分层策略的可行性。

正文

一项全人群阴性的IIb期试验，一个阳性的生物标志物亚组，让这款TYK2抑制剂的III期走向，成为SLE精准开发的一次检验。

撰文丨大眼怪

2026年9月1日，Alumis公司公布了口服选择性TYK2变构抑制剂Envudeucitinib（恩度昔替尼）治疗中重度系统性红斑狼疮（SLE）的IIb期LUMUS研究顶线结果。该研究未在总体人群中达成预设的主要终点与关键次要终点，但在预先划分的I型干扰素基因特征高表达（IFNGS-high）患者亚组中展现出明确的疗效信号。基于这一亚组结果，公司决定继续推进该药治疗SLE的III期临床开发；其治疗中重度斑块状银屑病的新药上市申请（NDA）仍按原计划于2026年第四季度递交。

市场的第一反应并不客气：消息公布当日，Alumis股价在盘前交易中一度下跌约54%。

一款在整体人群中未达终点的药物，为何仍能继续推进研发？这个结果决定了Envudeucitinib接下来的开发策略。同时，研发人员又不得不重新审视这个SLE药物开发的老问题——是全人群入组再做一次临床试验，还是用生物标志物先找到最可能获益的那部分患者。

图源：Unsplash

TYK2抑制剂的精准切入

SLE是自身免疫病领域最难开发药物的适应症之一。病理机制上，固有免疫与适应性免疫通路多重失调交织；临床表现上，轻症可以只是皮疹、关节炎，重症则累及肾脏、中枢神经系统等重要脏器，患者个体异质性突出。

这种高度异质性，让SLE临床试验的失败率长期居高不下。从利妥昔单抗到多种细胞因子抑制剂，在这个适应症上失败的管线为数不少。即便最终获批的贝利尤单抗（Belimumab）与阿尼鲁单抗（Anifrolumab），开发之路同样波折。阿尼鲁单抗的两项关键III期一负一正，其间还经历了主要终点的调整。

在SLE错综复杂的免疫通路中，I型干扰素（IFN）信号通路占据重要位置。研究显示，约50%～70%的SLE患者存在IFN基因特征（IFNGS）持续高表达，这一分子特征与疾病活动度、脏器损伤程度相关。IFNGS既可作为评估疾病活动的生物标志物，也为靶向治疗提供了分层依据。

阿尼鲁单抗的获批，正是沿着这条通路走通的先例。作为抗IFNAR1单抗，它在关键III期TULIP-2试验中预先将IFNGS表达水平作为随机分层因素，最终在整体人群中达成BICLA主要疗效终点，并在IFNGS高表达亚组中显示出更明显的获益。这一结果证实了I型IFN通路是SLE的有效治疗靶点，也为口服小分子抑制剂的开发提供了参照。

酪氨酸激酶2（TYK2）属于JAK激酶家族，负责介导I型IFN、IL-12、IL-23等促炎细胞因子的信号传导。与广谱JAK抑制剂不同，新型TYK2变构抑制剂结合的是激酶催化域之外的调节结构域，选择性更高，理论上不干扰JAK1、JAK2、JAK3的正常功能。在已公布的临床数据中，这类药物尚未观察到广谱JAK抑制剂典型的贫血、中性粒细胞减少等血液学问题，长期安全性仍有待更大样本和更长随访确认。

Envudeucitinib是这一技术路线的代表分子之一。药效学数据显示，其治疗剂量可下调IFN刺激基因的异常表达，同时不影响其他JAK通路的生理功能，为精准干预IFN驱动型SLE提供了理论依据。

SLE的口服治疗手段至今有限。临床常规用药仍以羟氯喹、糖皮质激素和霉酚酸酯、环磷酰胺等传统免疫抑制剂为主，长期使用的副作用问题突出。广谱JAK抑制剂始终没能拿下SLE适应症：巴瑞替尼在II期试验中看到疗效信号，但随后的两项III期SLE-BRAVE研究未能复制这一结果，礼来于2022年终止了该项目；乌帕替尼在II期SLEek研究取得阳性结果后，目前正在推进全球III期SELECT-SLE项目。

在这个背景下，一款安全性可接受的口服TYK2变构抑制剂，如果能精准覆盖IFN驱动型患者，确实对应着一块未被满足的临床需求。LUMUS正是基于这一逻辑设计的，而它的结果，比“成功”或“失败”的二元对立要复杂。

阴性表象下的价值信号

LUMUS是一项随机、双盲、安慰剂对照的IIb期试验，共纳入408名中重度活动性、自身抗体阳性的SLE成人患者，随机分配至三种剂量的Envudeucitinib组或安慰剂组，治疗48周。

在整体人群中，Envudeucitinib未显示出足够的治疗获益。最高剂量组（40mg每日两次）的BICLA应答率为41.0%，安慰剂组为35.7%，差异不具有统计学意义（p=0.3740）；CLASI-50、SRI-4、LLDAS等关键次要终点同样未达标。公司首席医学官Jörn Drappa博士在公告中承认，药物未能在总体人群中达到主要终点。

但分层分析呈现了另一幅图景。在预先使用商业化检测判定为IFNGS-high的患者中，最高剂量组的BICLA应答率达到52.6%，而同一亚组的安慰剂组仅为28.6%；20mg每日两次组为49.5%，也明显高于安慰剂。反观IFNGS-low人群，安慰剂组的应答率高达47.5%，超过该亚组所有给药组（最高剂量组仅24.4%）。

第48周主要及关键次要疗效终点：基线IFNGS评分分层分析（图片来源：Alumis官网）

换句话说，药物在IFNGS-high人群中拉开了与安慰剂的差距，在IFNGS-low人群中则几乎没有治疗效应，甚至低于安慰剂。这组数据从反面解释了全人群为何阴性，也从正面支持了“IFNGS富集”的假说。作为TYK2抑制剂，药物的靶点正是I型IFN信号通路，而IFNGS-high恰好对应该通路过度激活的分子表型。

还有一个细节值得交代。LUMUS入组患者中IFNGS-high的比例约为60%，低于既往SLE试验中观察到的水平（公司援引的既往数据约为80%）。Drappa在投资者电话会上推测，随着近年获批的SLE治疗药物增多，可入组试验的重度活动性患者减少，本次入组人群整体偏向中度，稀释了全人群的疗效信号。这是公司方面的解释，其成立与否，III期的人群构成会给出检验。

安全性方面，试验未观察到新的安全性信号，为继续开发保留了基本条件。

接下来的核心问题是III期怎么设计。是只招募IFNGS-high患者，还是全人群入组、把IFNGS-high设为主要分析人群并辅以生物标志物监测？前者执行效率更高、样本量需求更低、成功概率更大，代价是获批标签的人群范围收窄；后者统计设计更复杂，失败风险也更高。

阿尼鲁单抗提供了一个参照：TULIP-2以IFNGS作为分层因素而非入组门槛，最终在全人群达标，拿到了不限人群的SLE标签。但从LUMUS的全人群数据看，Envudeucitinib复刻这条路径的难度很大，基于IFNGS的富集人群设计是更现实的选择。两款药还有一个差异：阿尼鲁单抗是静脉注射制剂，而Envudeucitinib是口服药，一旦获批，给药便利性会直接影响它在临床中的位置。这个人群策略的抉择，也将决定这款药未来的商业空间。

Envudeucitinib的差异化征途

LUMUS的结果也为Alumis的整体管线定了调。公司近期最确定的里程碑，是Envudeucitinib治疗中重度斑块状银屑病的NDA，计划2026年第四季度提交，该适应症的两项III期已于今年早些时候读出阳性结果。

在SLE领域，竞争格局值得细看。全球范围内，获批用于SLE的口服靶向药物仍是空白，获批的生物制剂为贝利尤单抗与阿尼鲁单抗。在中国市场，荣昌生物的泰它西普已于2021年获批SLE适应症并纳入医保，其中国III期数据2025年发表于《新英格兰医学杂志》；阿尼鲁单抗在中国已递交上市申请，尚未获批。如果Envudeucitinib最终获批且先于氘可来昔替尼（Deucravacitinib），它将成为SLE领域首个口服TYK2抑制剂。但对手并没有停：百时美施贵宝正在推进氘可来昔替尼的两项SLE III期POETYK SLE试验，此前该药的II期PAISLEY研究已在SLE中取得阳性结果，双方未来会正面交锋。

商业层面的账并不复杂。若获批标签限于IFNGS-high患者，潜在人群约占SLE患者的一半，但这部分患者疾病活动度更高、治疗需求更迫切，临床接受度和定价空间反而可能更好。接下来，Alumis需要与监管机构敲定III期的终点选择、生物标志物入组定义和统计假设，这些细节决定试验的成败概率。

对Alumis这样的生物技术公司来说，Envudeucitinib几乎是全部身家，银屑病NDA是短期催化剂，SLE III期则决定公司的中长期价值。LUMUS读出当天股价跌去一半以上，说明市场已经按悲观情形重新定价；但和许多SLE管线全人群失败后直接终止不同，亚组数据为这款药留下了一条清晰可走的开发路径。III期押注富集人群，等于把公司核心资产的命运系于那六成IFNGS-high患者身上。但这条路能不能走通，接下来与监管的沟通和试验设计会给出答案。

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