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基因编辑降脂疗法完成首批患者1年随访，终身一针愿景还有多远
一辈子打一针降血脂，离临床还有多远？
摘要
以基因编辑干预实现"一针终身降血脂"为目标的首批高脂血症治疗患者已完成1年随访，研究团队公布了最新临床结果。该疗法通过单次给药干预PCSK9等靶点，理论上可实现长期甚至终身血脂控制，目前仍处于早期临床阶段。
AI 主编 · 推荐理由推荐理由
基因编辑疗法首次公布1年随访数据，对从事Novel Therapy（罕见病/代谢类新药）注册的团队有直接参考价值——需注意若未来申报，基因编辑产品将面临EMA/FDA的双重审查及长期安全性数据要求，提前布局药物警戒和免疫原性监测策略。
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正文
撰文丨凌骏
8月28日，顶刊《新英格兰医学杂志》发布基因编辑疗法CTX310的I期临床试验随访结果，几名高脂血症患者在接受基因编辑1年后，他们的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）等指标显著改善，安全性良好。
CTX310由全球基因编辑龙头企业CRISPR Therapeutics开发，通过改造患者的特定基因，有望实现“一针管终身”的降脂效果。此外，据CRISPR披露，公司还在同步推进“一针治疗高血压”的基因编辑疗法开发。
相关统计数据显示，我国有3.3亿心血管病患者，成人血脂异常总体患病率为40.4%。其中，约3亿中国人的LDL-C、TG等指标异常，由此引发的高脂血症，是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的独立危险因素，显著增加了心梗、脑梗甚至猝死风险。
目前，针对不同类型的高脂血症患者，临床以单独或联用他汀、长效降脂制剂或降甘油三酯类药物等治疗为主，并在随访时根据病情变化，实时调整用药策略。
尽管已有多种药物和生活方式干预措施，可以降低患者的心血管风险，“但患者的依从性仍是临床面临的重大挑战”。上海瑞金医院心内科主任医师陈桢玥教授告诉“医学界”：“不少人吃吃停停、没有症状就擅自停药等情况普遍，血脂达标率也不理想。”
而当CTX310被注入人体，永久“消灭”了大部分ANGPTL3基因后，发布于《新英格兰医学杂志》的最新研究显示，在接受最大剂量治疗的患者中，1年后，他们的LDL-C平均降低52.5%，TG平均降低47.8%。
具体而言，这15名患者分别患有家族或非家族性高胆固醇血症（LDL-C升高）、高甘油三酯血症（TG升高）和混合型高脂血症（同时升高），他们此前已尝试过各类降脂疗法，但仍未得到有效控制，其中6人治疗前已发展为ASCVD。
研究显示，在高剂量组中（0.8mg/kg)，患者治疗后的第三个月，LDL-C、TG指标均维持在正常水平。其中，LDL-C的最大降幅达87%，TG的最大降幅达84%。1年后，这种疗效得到了维持。
陈桢玥对“医学界”分析，非HDL-C和ApoB被认为是更全面的心血管风险指标，因此，同步观察到非HDL-C和ApoB的改善，初步表明CTX310具有带来临床获益的潜力。”
事实上，此次被CTX310疗法切割的ANGPTL3基因，曾被认为是人类的“好基因”。
ANGPTL3蛋白在肝脏中表达，由于它能抑制“血脂清除酶”的活性，防止血脂被过快清除，在食物匮乏的年代，能帮助人体储存有限的能量并加以利用，是一种显著的生存优势。
今时不同往日，过去几十年间，全球高脂血症患病率显著上升。在我国，相关研究发现，仅2010年到2020年间，因高脂血症导致的年龄标准化死亡率上升了34.41%，死亡人数增长了几乎一倍。ANGPTL3成为了“负担基因”。
在此背景下，陈桢玥告诉“医学界”：“有流行病学调查发现，那些先天存在ANGPTL3基因功能缺失的人，血液中LDL-C和TG水平都偏低，处于更健康的状态。”
“同时，目前大部分临床可及的降脂药，是直接或间接依赖低密度脂蛋白受体（LDLR），一部分遗传性、存在受体基因突变的患者难以从中获益。而ANGPTL3因能直接激活血脂清除，成为近年来降脂领域备受关注的明星靶点。”陈桢玥说。
但陈桢玥同样分析，尽管目前的I期临床试验展现出优异的降脂数据，但仍只是一项初步观察，该疗法最终适合哪些患者群，“降脂数据”又能否转化为临床心血管获益，还有待进一步研究。
“CTX310虽同时降低了LDL-C和TG，但如果不是TG重度升高的混合型高脂血症患者，相比目前临床常用的、单独降低LDL-C的药物，CTX310是否带来额外的获益，目前的结果还无法判断。”陈桢玥说。
更不用提在临床实践中，还要考虑到基因编辑的高昂成本。截至目前，全球仅有一款基因编辑疗法获批上市，通过改造基因重新激活胎儿血红蛋白（HbF）的表达，用于治疗镰状细胞病和输血依赖性β地中海贫血，定价约为220万美元。
根据CRISPR披露，预计将于2026年下半年公布CTX310 1b期临床试验的最新进展。
CRISPR的首席执行官Samarth Kulkarni公开表示：“CTX310的初步数据，不仅验证了基因编辑技术在心血管领域的潜力，更为高危血脂异常患者提供了潜在的‘一针治愈’解决方案。”
陈桢玥告诉“医学界”，CTX310所体现的降脂幅度，当下临床上通过联合用药也可以达到。但多药的定期使用，显著增加了患者生活负担，导致依从性不佳。“甚至我们偶尔还会遇到患者，出于个人原因，反复强调不愿每日吃药。如果要每天吃，他/她宁愿不治了。”
“一针治愈”是基因编辑技术最吸引人的卖点，但陈桢玥同样提醒，对临床医生而言，安全性是首要前提，任何疗法所能带来的临床获益，都必须建立在这一基础之上。
“现有的遗传学调查发现，先天性ANGPTL3功能缺失的人，不会增加额外的健康隐患。可如果是人为敲除与生俱来的基因，即便治疗中没有脱靶，长期是否会引起未知的连锁反应，造成其他不良后果，还是未知。”
“基因编辑治疗是不可逆的，因此其临床研发和应用需更加谨慎，尤其是用于治疗非急性致命的慢性疾病。”陈桢玥据此推测，即便CTX310未来获批上市，早期也仅会用于传统治疗无效的危重患者。
但无论如何，将长效降脂疗法应用于临床，已成为心血管疾病防治中日益凸显的发展趋势。
陈桢玥表示，从他汀、胆固醇吸收抑制剂到PCSK9单抗和小核酸类药物，目前在心血管疾病的预防中，“临床已不缺干预手段，关键是在临床管理策略上，未来如何让患者更好地遵从医嘱、长期依从，最终实现获益的最大化。”
值得注意的是，陈桢玥同样提醒，即便灭活了ANGPTL3基因，也并不意味“一劳永逸”杜绝了心血管疾病风险。“患者只是处于相对低风险的状态，若不对生活方式加以管理，仍可能再次造成高脂血症；或该基因被编辑治疗后，血脂的降幅仍不足以达标，还需联合其他药物治疗。”
无论使用哪类药物，“生活方式改善仍是不可或缺、最基础且安全有效又经济的治疗手段，可以助力各类血脂指标达标，进而延缓甚至逆转动脉粥样硬化病变，减少心梗、脑梗的发生。”陈桢玥说。
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